ケラチノサイトのケメリン-CMKLR1軸は、皮膚ブドウ皮黄色ブドウ球菌感染に対する生来の宿主防御を損ないます

皮膚は、黄色ブドウ球菌感染症の最も一般的な部位であり、宿主防御の回避を通じて、侵入や生命を脅かす感染を含むさまざまな疾患につながる可能性があります。しかし、皮膚の黄色ブドウ球菌の自然免疫回避を促進する宿主因子についてはほとんど知られていない。皮膚で豊富に発現し、黄色ブドウ球菌に由来するプロテアーゼによって活性化できるケメリンは、その受容体CMKLR1との相互作用を介して、直接的な細菌を殺す活性と免疫調節効果の両方を持っています。ここでは、皮膚感染のマウスモデルにおけるケメリン/cmklr1軸の欠如が皮膚感染のマウスモデルにおける黄色ブドウ球菌に対する好中球を介した宿主の防御を増加させることを実証しますが、肥満の人の高レベルのケメリンを模倣するケメリン過剰発現は、S。aureusを悪化させます。皮膚感染。機械的に、cMKLR1を発現するケラチノサイトを、黄色ブドウ球菌誘発性IL-33発現を抑制するケメリンの主な標的として特定し、皮膚好中球障害と細菌クリアランスの障害をもたらしました。CMKLR1シグナル伝達は、マウスケラチノサイトのAkt活性化を阻害することにより、細胞壁成分によって誘導されるが、S。aureusの分泌タンパク質によって誘導されるIL-33発現を特異的に阻害します。したがって、我々の研究では、ケメリン/cMKLR1軸の免疫調節効果がin vivoでの黄色ブドウ球菌の自然免疫回避を媒介し、肥満の個人の黄色ブドウ球菌感染に対する感受性を増加させる可能性が高いことが明らかになりました。

The skin is the most common site of Staphylococcus aureus infection, which can lead to various diseases, including invasive and life-threatening infections, through evasion of host defense. However, little is known about the host factors that facilitate the innate immune evasion of S. aureus in the skin. Chemerin, which is abundantly expressed in the skin and can be activated by proteases derived from S. aureus, has both direct bacteria-killing activity and immunomodulatory effects via interactions with its receptor CMKLR1. Here, we demonstrate that a lack of the chemerin/CMKLR1 axis increases the neutrophil-mediated host defense against S. aureus in a mouse model of cutaneous infection, whereas chemerin overexpression, which mimics high levels of chemerin in obese individuals, exacerbates S. aureus cutaneous infection. Mechanistically, we identified keratinocytes that express CMKLR1 as the main target of chemerin to suppress S. aureus-induced IL-33 expression, leading to impaired skin neutrophilia and bacterial clearance. CMKLR1 signaling specifically inhibits IL-33 expression induced by cell wall components but not secreted proteins of S. aureus by inhibiting Akt activation in mouse keratinocytes. Thus, our study revealed that the immunomodulatory effect of the chemerin/CMKLR1 axis mediates innate immune evasion of S. aureus in vivo and likely increases susceptibility to S. aureus infection in obese individuals.