腸内微生物叢は、翻訳後の自己免疫糸球体腎炎のIgA1を修飾します

獲得した自己免疫における自己寛容の破壊の根底にあるメカニズムは不明のままです。免疫グロブリンA（IgA）腎症は、脱気化した自己免疫疾患であり、そこではDeglycosylated IgA1（IgA subclass 1）自己抗原がIgG自己抗体によって認識され、腎臓に堆積する免疫複合体を形成し、肺栄養性につながります。IgA腎症患者の腸内微生物叢では、Akkermansia Muciniphilaを含むムチン分解細菌の相対的存在量が増加しました。IgA1は、in vitroおよびマウスの腸内腔の両方でA.ムチニフィラによってdeglycosylatedされました。これは、IgA腎症患者の血清からの自己反応性IgGによって認識されたネオエピトープを生成しました。A. Muciniphilaによって腸のコロニー形成を受けたヒトIgA1およびヒトFCα受容体I（α1KI-CD89TG）を発現するマウスは、悪化したIgA腎症の表現型を発症しました。マウス腸内腔におけるA.ムチニフィラによるIga1のgeglycosylation後、Iga1は腸上皮を腸上皮を吸収性レトロランシトーシスによって循環し、マウス腎臓の糸球体に堆積しました。ヒトα-ディフェンシン-IGA腎症阻害のリスク因子in vitroでのA.ムチニフィラの成長。IGA腎症の患者では、対照参加者の腸内でα-デフェンシン6の便濃度とA.ムチニフィラの量の間に観察された負の相関が失われました。この研究は、腸内微生物叢の分離症が、IgA腎症患者およびこの疾患のマウスモデルにおける自己抗原の生成に寄与することを示しています。

Mechanisms underlying the disruption of self-tolerance in acquired autoimmunity remain unclear. Immunoglobulin A (IgA) nephropathy is an acquired autoimmune disease where deglycosylated IgA1 (IgA subclass 1) auto-antigens are recognized by IgG auto-antibodies, forming immune complexes that are deposited in the kidneys, leading to glomerulonephritis. In the intestinal microbiota of patients with IgA nephropathy, there was increased relative abundance of mucin-degrading bacteria, including Akkermansia muciniphila. IgA1 was deglycosylated by A. muciniphila both in vitro and in the intestinal lumen of mice. This generated neo-epitopes that were recognized by autoreactive IgG from the sera of patients with IgA nephropathy. Mice expressing human IgA1 and the human Fc α receptor I (α1KI-CD89tg) that underwent intestinal colonization by A. muciniphila developed an aggravated IgA nephropathy phenotype. After deglycosylation of IgA1 by A. muciniphila in the mouse gut lumen, IgA1 crossed the intestinal epithelium into the circulation by retrotranscytosis and became deposited in the glomeruli of mouse kidneys. Human α-defensins-a risk locus for IgA nephropathy-inhibited growth of A. muciniphila in vitro. A negative correlation observed between stool concentration of α-defensin 6 and quantity of A. muciniphila in the guts of control participants was lost in patients with IgA nephropathy. This study demonstrates that gut microbiota dysbiosis contributes to generation of auto-antigens in patients with IgA nephropathy and in a mouse model of this disease.