mezigdomide-inewerblon e3リガーゼ変調器再発/耐衝撃性多発性骨髄腫で調査中

メジゴミドは、再発/耐衝撃性（RR）多発性骨髄腫（MM）の患者で臨床調査中の経口セレブロンE3リガーゼモジュレーター（CELMOD）です。他のCELMOD化合物と同様に、メジグダムドは、カリン4Aリングリガーゼセレブロン（CRL4CRBN）E3ユビキチンリガーゼ複合体内のセレブロンの立体構造を変更することにより作用し、それによって選択的プロテアソーム分解のために新規タンパク質基質をレクレクティングします。これらには、イカロス亜鉛亜鉛フィンガータンパク質1および3（IKZF1およびIKZF3）の2つの重要なリンパ転写因子が含まれます。これは、イカロスおよびアイオロスとしても知られています。これらは、MM病理学、およびMM病理学、および抑制における造血細胞の発達と分化に重要な役割を果たしています。インターフェロン刺激遺伝子とT細胞刺激の発現。CELMODSの中で、メジグダムドはセレブロン結合の最大の効力に加えて、イカロスとアイオロスの分解、およびその後の下流の抗骨髄腫効果の最大の効力を持っています。メジグドミドの前臨床研究は、MMにおける抗増殖およびアポトーシス効果と、その免疫刺激効果と、レナリドマイド/ポマリドマイド耐性のMM細胞株およびマウス異種モデルを含む他の抗ミエローマ薬物との相乗的活性を実証しています。早期臨床試験データは、RRMMの重度の前処理された患者における顕著な活性を示しています。これには、トリプルクラスの不正疾患のある患者を含め、許容できる管理可能な安全性プロファイルがあります。このレビューでは、MEZIGDomideとMMの治療における潜在的な将来の役割を伴う現在の前臨床および臨床所見をまとめたものです。

Mezigomide is an oral cereblon E3 ligase modulator (CELMoD) that is under clinical investigation in patients with relapsed/refractory (RR) multiple myeloma (MM). Like other CELMoD compounds, mezigdomide acts by altering the conformation of cereblon within the cullin 4A ring ligase-cereblon (CRL4CRBN) E3 ubiquitin ligase complex, thereby recruiting novel protein substrates for selective proteasomal degradation. These include two critical lymphoid transcription factors, Ikaros family zinc finger proteins 1 and 3 (IKZF1 and IKZF3), also known as Ikaros and Aiolos, which have important roles in the development and differentiation of hematopoietic cells, in MM pathobiology, and in suppressing the expression of interferon-stimulating genes and T-cell stimulation. Among the CELMoDs, mezigdomide has the greatest cereblon-binding potency, plus the greatest potency for the degradation of Ikaros and Aiolos and subsequent downstream antimyeloma effects. Preclinical studies of mezigdomide have demonstrated its anti-proliferative and apoptotic effects in MM, along with its immune-stimulatory effects and its synergistic activity with other antimyeloma agents, including in lenalidomide-/pomalidomide-resistant MM cell lines and mouse xenograft models. Early-phase clinical trial data indicate notable activity in heavily pretreated patients with RRMM, including those with triple-class-refractory disease, together with a tolerable and manageable safety profile. This review summarizes current preclinical and clinical findings with mezigdomide and its potential future roles in the treatment of MM.