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レリグリタゾンは、ヒトおよび臨床試験で血液脳関門を通過するユニークなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）アゴニストであり、神経変性疾患における有効性の証拠が示されています。忍容性の高い臨床用量では、レリグリタゾンは、PPARγの関与と有効性に必要な標的中枢神経系（CNS）濃度に到達します。PPARγの関与は、CNSの脳脊髄液の臨床的および抗炎症性バイオマーカーの変化によってもサポートされています。レリグリタゾンの血漿薬物動態（PK）は、30、90、および270 mgおよび135および270 mgの経口投与量での単一の上行用量（SAD）と複数の上昇用量（MAD）で構成される男性の健康なボランティアのフェーズ1研究で決定されました。、 それぞれ。レリグリタゾンは、全体的な曝露に食物効果がなく、急速に吸収され、用量暴露相関を伴う線形PKプロファイルを示しました。生理学的ベースの薬物動態（PBPK）モデルは、フェーズ1データ（SAD部分）およびCYP3A4（FMCYP3A4 = 24％）およびCYP2C8を介した（FMCYP2C8 = 45％）代謝に基づいてレリグリタゾン用に開発されました。19.5％）in vitroデータから導出され、観測されたと予測された濃度時間プロファイルをMAD部分から比較することにより検証されました。PBPKモデルは、開始小児用量を予測するために前向きに適用され、5人の小児患者からのデータで事前に検証されました。
レリグリタゾンは、ヒトおよび臨床試験で血液脳関門を通過するユニークなペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）アゴニストであり、神経変性疾患における有効性の証拠が示されています。忍容性の高い臨床用量では、レリグリタゾンは、PPARγの関与と有効性に必要な標的中枢神経系（CNS）濃度に到達します。PPARγの関与は、CNSの脳脊髄液の臨床的および抗炎症性バイオマーカーの変化によってもサポートされています。レリグリタゾンの血漿薬物動態（PK）は、30、90、および270 mgおよび135および270 mgの経口投与量での単一の上行用量（SAD）と複数の上昇用量（MAD）で構成される男性の健康なボランティアのフェーズ1研究で決定されました。、 それぞれ。レリグリタゾンは、全体的な曝露に食物効果がなく、急速に吸収され、用量暴露相関を伴う線形PKプロファイルを示しました。生理学的ベースの薬物動態（PBPK）モデルは、フェーズ1データ（SAD部分）およびCYP3A4（FMCYP3A4 = 24％）およびCYP2C8を介した（FMCYP2C8 = 45％）代謝に基づいてレリグリタゾン用に開発されました。19.5％）in vitroデータから導出され、観測されたと予測された濃度時間プロファイルをMAD部分から比較することにより検証されました。PBPKモデルは、開始小児用量を予測するために前向きに適用され、5人の小児患者からのデータで事前に検証されました。
Leriglitazone is a unique peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ) agonist that crosses the blood-brain barrier in humans and clinical trials have shown evidence of efficacy in neurodegenerative diseases. At clinical doses which are well-tolerated, leriglitazone reaches the target central nervous system (CNS) concentrations that are needed for PPARγ engagement and efficacy; PPARγ engagement is also supported by clinical and anti-inflammatory biomarker changes in the Cerebrospinal fluid in the CNS. Plasma pharmacokinetics (PK) of leriglitazone were determined in a phase 1 study in male healthy volunteers comprising a single ascending dose (SAD) and a multiple ascending dose (MAD) at oral doses of 30, 90, and 270 mg and 135 and 270 mg, respectively. Leriglitazone was rapidly absorbed with no food effect on overall exposure and showed a linear PK profile with dose-exposure correlation. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was developed for leriglitazone based on phase 1 data (SAD part) and incorporated CYP3A4 (fmCYP3A4 = 24%) and CYP2C8-mediated (fmCYP2C8 = 45%) metabolism, as well as biliary clearance (feBIL = 19.5%) derived from in vitro data, and was verified by comparing the observed versus predicted concentration-time profiles from the MAD part. The PBPK model was prospectively applied to predict the starting pediatric doses and was preliminarily verified with data from five pediatric patients.
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