低酸素誘発性因子-1αは、ミクログリアの自然免疫記憶とパーキンソン病の病理を調節します

神経炎症は、パーキンソン病（PD）の中核的な病理学的特徴の1つです。自然免疫細胞は、PDの進行に重要な役割を果たします。脳の主要な自然免疫細胞であるミクログリアは、自然免疫記憶効果を示し、神経炎症反応の重要な調節因子として認識されています。最初の刺激によって引き起こされるミクログリアの持続的な修飾は、自然免疫記憶に極めて重要であり、それぞれ自然免疫訓練と自然免疫耐性として知られている第二刺激に対する免疫応答が強化または抑制されます。この研究では、LPSを使用して、自然免疫記憶のin vitroおよびin vivoモデルを確立しました。ミクログリア特異的HIF-1αノックアウトマウスをさらに採用して、自然免疫記憶およびMPTP誘発PD病理におけるHIF-1αの調節役割を解明しました。我々の結果は、LPSの異なるパラダイムが、マウスのnigrostriatal経路で自然免疫訓練または耐性を誘発する可能性があることを示しました。1か月間持続する自然免疫耐性は、PDマウスのドーパミン作動性系を保護するのに対し、自然免疫訓練の効果は限られていることがわかりました。ミクログリアにおけるHIF-1αの欠乏により、自然免疫記憶の形成が妨げられ、神経炎症を抑制することによりMPTPに毒性のあるマウスに保護効果が発生しました。したがって、HIF-1αはミクログリアの自然免疫記憶に不可欠であり、PDに関連する神経炎症を促進することができます。

Neuroinflammation is one of the core pathological features of Parkinson's disease (PD). Innate immune cells play a crucial role in the progression of PD. Microglia, the major innate immune cells in the brain, exhibit innate immune memory effects and are recognized as key regulators of neuroinflammatory responses. Persistent modifications of microglia provoked by the first stimuli are pivotal for innate immune memory, resulting in an enhanced or suppressed immune response to second stimuli, which is known as innate immune training and innate immune tolerance, respectively. In this study, LPS was used to establish in vitro and in vivo models of innate immune memory. Microglia-specific Hif-1α knockout mice were further employed to elucidate the regulatory role of HIF-1α in innate immune memory and MPTP-induced PD pathology. Our results showed that different paradigms of LPS could induce innate immune training or tolerance in the nigrostriatal pathway of mice. We found that innate immune tolerance lasting for one month protected the dopaminergic system in PD mice, whereas the effect of innate immune training was limited. Deficiency of HIF-1α in microglia impeded the formation of innate immune memory and exerted protective effects in MPTP-intoxicated mice by suppressing neuroinflammation. Therefore, HIF-1α is essential for microglial innate immune memory and can promote neuroinflammation associated with PD.