ヒトミクログリア白血球Ig様受容体B4の抗体媒介ターゲティングは、マウスモデルのアミロイド病理を減衰させます

ミクログリアは、異なる細胞表面受容体によって送達される活性化および阻害性細胞内シグナルのバランスを通じて影響されたアミロイド-β（Aβ）の病理を制約することにより、アルツハイマー病（AD）の進行を制限するのに役立ちます。ヒト白血球Ig様受容体B4（LILRB4）は、骨髄細胞で発現し、他のリガンドの中でアポリポタンパク質E（APOE）を認識する免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーの阻害受容体です。ここでは、LILRB4がAD患者のミクログリアで高度に発現していることがわかります。Aβを蓄積し、LILRB4を含むLILR領域の一部を含む導入遺伝子を運ぶマウスを使用して、Aβプラークを包むミクログリアの豊富なLILRB4発現を裏付けました。抗ヒトLILRB4モノクローナル抗体（mAb）によるこれらのマウスの全身治療は、Aβ負荷を減少させ、Aβ関連の行動異常、ミクログリア活性の強化、およびインターフェロン誘発遺伝子の減衰発現を緩和しました。in vitro結合実験では、ヒトLILRB4がヒトとマウスの両方のAPOEに結合し、抗ヒトLILRB4 MABがそのような相互作用をブロックすることを確立しました。シリコモデリング、生化学、および変異誘発分析により、マウスAPOEとの相互作用に必要なLILRB4の2つの細胞外Igドメイン間のループが特定され、さらに抗Lilrb4 mAbがこのループを直接結合することによりLilrb4-mapoeをブロックする可能性があることを示しました。したがって、LILRB4を標的とすることは、ADの潜在的な治療手段である可能性があります。

Microglia help limit the progression of Alzheimer's disease (AD) by constraining amyloid-β (Aβ) pathology, effected through a balance of activating and inhibitory intracellular signals delivered by distinct cell surface receptors. Human leukocyte Ig-like receptor B4 (LILRB4) is an inhibitory receptor of the immunoglobulin (Ig) superfamily that is expressed on myeloid cells and recognizes apolipoprotein E (ApoE) among other ligands. Here, we find that LILRB4 is highly expressed in the microglia of patients with AD. Using mice that accumulate Aβ and carry a transgene encompassing a portion of the LILR region that includes LILRB4, we corroborated abundant LILRB4 expression in microglia wrapping around Aβ plaques. Systemic treatment of these mice with an anti-human LILRB4 monoclonal antibody (mAb) reduced Aβ load, mitigated some Aβ-related behavioral abnormalities, enhanced microglia activity, and attenuated expression of interferon-induced genes. In vitro binding experiments established that human LILRB4 binds both human and mouse ApoE and that anti-human LILRB4 mAb blocks such interaction. In silico modeling, biochemical, and mutagenesis analyses identified a loop between the two extracellular Ig domains of LILRB4 required for interaction with mouse ApoE and further indicated that anti-LILRB4 mAb may block LILRB4-mApoE by directly binding this loop. Thus, targeting LILRB4 may be a potential therapeutic avenue for AD.