ミトコンドリアのヘテロプラスミーの縦方向の変化は、有害なバリアントに対してポジティブな選択を示します

ヒトの老化の一般的な特徴は、体細胞変異の獲得であり、ミトコンドリアは特に非効率的なDNA修復と反応性酸素種に近接近接しているため、特に突然変異を起こしやすく、ミトコンドリアDNAヘテロプラスミーの状態につながります。横断的研究により、異形成の検出は、遺伝的漂流に起因する現象である参加者年齢とともに増加することが実証されています。この最初の大規模な縦断的研究では、2つのタイムポイント（訪問の間の平均時間、8.6年）で2つの前向きコホート（n = 1405を組み合わせて）でヘテロプラスミーを測定し、有害なヘテロプラミがバリアントアレル分率で増加する可能性が高いことを示しています。）。さらに、VAFの増加は全体的な死亡リスクの増加と関連していることを実証しました。これらの結果は、全体的な死亡率に悪影響を及ぼしているにもかかわらず、細胞レベルで予測される有害な突然変異の正の選択を示す代わりに、体細胞mtDNA変異が主に遺伝的ドリフトのために生じるという主張に挑戦します。

A common feature of human aging is the acquisition of somatic mutations, and mitochondria are particularly prone to mutation due to their inefficient DNA repair and close proximity to reactive oxygen species, leading to a state of mitochondrial DNA heteroplasmy. Cross-sectional studies have demonstrated that detection of heteroplasmy increases with participant age, a phenomenon that has been attributed to genetic drift. In this first large-scale longitudinal study, we measured heteroplasmy in two prospective cohorts (combined n=1405) at two timepoints (mean time between visits, 8.6 years), demonstrating that deleterious heteroplasmies were more likely to increase in variant allele fraction (VAF). We further demonstrated that increase in VAF was associated with increased risk of overall mortality. These results challenge the claim that somatic mtDNA mutations arise mainly due to genetic drift, instead demonstrating positive selection for predicted deleterious mutations at the cellular level, despite an negative impact on overall mortality.