オレザルセン、急性膵炎、および家族性キロミクロン血症症候群

背景：家族性キロミクロネミア症候群は、重度の高トリグリセリド血症および重度の急性膵炎に関連する遺伝性障害です。オレザルセンは、アポリポタンパク質C-IIIの肝合成を減少させることにより、血漿トリグリセリドレベルを低下させます。 方法：第3相、二重盲検プラセボ対照試験で、遺伝的に特定された家族性カロミクロン血症症候群の患者をランダムに割り当てて、80 mgまたは50 mgまたは50 mgまたは53週間のプラセボ皮下でオレザルセンを投与しました。2つの主要なエンドポイントがありました。ベースラインから6か月の絶食トリグリセリドレベルの変化率の80 mgオレザルセングループとプラセボグループの違いと、（最初のものが有意であるかどうかを評価するため）50 mgのオレザルセングループとプラセボグループ。二次エンドポイントには、アポリポタンパク質C-IIIレベルのベースラインからの平均パーセント変化と、急性膵炎の独立して裁定されたエピソードが含まれていました。 結果：合計66人の患者がランダム化を受けました。22は、80 mgのオレザルセングループに、21が50 mgのオレザルセングループに、23にプラセボグループに割り当てられました。ベースラインでは、患者の平均（±SD）トリグリセリドレベルはデシリットルあたり2630±1315 mgであり、71％は過去10年以内に急性膵炎の病歴がありました。6か月でのトリグリセリドレベルは、80 mgのオレザルセン（-43.5％; 95％信頼区間[CI]、-69.1〜-17.9; P <0.001）で有意に減少しましたが、50 mgの用量ではそうではありません（-22.44％; 95％CI、-47.2〜2.5; p = 0.08）。プラセボ群と比較して、80 mg群でベースラインから80 mgのグループでアポリポタンパク質C -IIIレベルの平均変化の差の差は-73.7％（95％CI、-94.6〜 -52.8）および50の間でした-MGグループは、プラセボ群と比較して-65.5％でした（95％CI、-82.6〜 -48.3）。53週までに、プラセボ群では急性膵炎の11エピソードが発生し、各オレザルセン群で1つのエピソードが発生しました（レート比[プールされたオレザルン群対プラセボ]、0.12; 95％CI、0.02〜0.66）。サイトの試験調査官が試験薬またはプラセボに関連すると考慮された中程度の重症度の有害事象は、80 mgのオレザルセン群の4人の患者で発生しました。 結論：家族性キロミクロン血症症候群の患者では、オレザルセンは、血漿トリグリセリドレベルを低下させるための新しい療法を表している可能性があります。（Ionis Pharmaceuticalsによって資金提供されています。BalanceClinicalTrials.gov番号、NCT04568434。）。

BACKGROUND: Familial chylomicronemia syndrome is a genetic disorder associated with severe hypertriglyceridemia and severe acute pancreatitis. Olezarsen reduces the plasma triglyceride level by reducing hepatic synthesis of apolipoprotein C-III. METHODS: In a phase 3, double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned patients with genetically identified familial chylomicronemia syndrome to receive olezarsen at a dose of 80 mg or 50 mg or placebo subcutaneously every 4 weeks for 53 weeks. There were two primary end points: the difference between the 80-mg olezarsen group and the placebo group in the percent change in the fasting triglyceride level from baseline to 6 months, and (to be assessed if the first was significant) the difference between the 50-mg olezarsen group and the placebo group. Secondary end points included the mean percent change from baseline in the apolipoprotein C-III level and an independently adjudicated episode of acute pancreatitis. RESULTS: A total of 66 patients underwent randomization; 22 were assigned to the 80-mg olezarsen group, 21 to the 50-mg olezarsen group, and 23 to the placebo group. At baseline, the mean (±SD) triglyceride level among the patients was 2630±1315 mg per deciliter, and 71% had a history of acute pancreatitis within the previous 10 years. Triglyceride levels at 6 months were significantly reduced with the 80-mg dose of olezarsen (-43.5%; 95% confidence interval [CI], -69.1 to -17.9; P<0.001) but not with the 50-mg dose (-22.4%; 95% CI, -47.2 to 2.5; P = 0.08). The difference in the mean percent change in the apolipoprotein C-III level from baseline to 6 months in the 80-mg group as compared with the placebo group was -73.7% (95% CI, -94.6 to -52.8) and between the 50-mg group as compared with the placebo group was -65.5% (95% CI, -82.6 to -48.3). By 53 weeks, 11 episodes of acute pancreatitis had occurred in the placebo group, and 1 episode had occurred in each olezarsen group (rate ratio [pooled olezarsen groups vs. placebo], 0.12; 95% CI, 0.02 to 0.66). Adverse events of moderate severity that were considered by a trial investigator at the site to be related to the trial drug or placebo occurred in 4 patients in the 80-mg olezarsen group. CONCLUSIONS: In patients with familial chylomicronemia syndrome, olezarsen may represent a new therapy to reduce plasma triglyceride levels. (Funded by Ionis Pharmaceuticals; Balance ClinicalTrials.gov number, NCT04568434.).