PTPRDの細胞外ドメイン内の癌関連点変異は、タンパク質の安定性とHSPG相互作用に影響します

確立された腫瘍抑制遺伝子であるPTPRDは、タンパク質チロシンホスファターゼ型Dをコードします。このタンパク質は、3つの免疫グロブリン様（Ig）ドメイン、4〜8フィブロネクチン3（FN）ドメイン、単一の膜貫通セグメント、および2つの膜貫通セグメントで構成されています。細胞質タンデムチロシンホスファターゼドメイン。PTPRDは、さまざまながん関連点変異を抱くことが知られています。PTPRDは細胞内領域のチロシンホスファターゼ活性を通じて細胞機能を腫瘍抑制因子として調節すると想定されていますが、癌における細胞外ドメイン（ECD）の機能はよく理解されていません。この研究では、ECD内の92のがん関連点変異の影響を体系的に調べました。これらの変異の69.6％（92のうち64）が総タンパク質発現および/または原形質膜の局在を抑制することがわかりました。特に、最後のFNドメインと膜貫通セグメントの間の領域内のほぼすべての突然変異（21のうち20）は、タンパク質の発現および/または局在に影響を及ぼし、タンパク質の安定性にとってこの領域の重要性を強調しています。さらに、グリコサミノグリカン結合ポケットに隣接するIGドメイン内のいくつかの変異が、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）へのPTPRDの結合能力を高めることを発見しました。この相互作用は、ホスファターゼ活性を抑制するために提案されています。したがって、我々の発見は、ホスファターゼ活性のHSPGを介した減衰がPTPRD調節不全を介した腫瘍形成プロセスに関与している可能性があることを示唆しています。

PTPRD, a well-established tumor suppressor gene, encodes the protein tyrosine phosphatase-type D. This protein consists of three immunoglobulin-like (Ig) domains, four to eight fibronectin type 3 (FN) domains, a single transmembrane segment, and two cytoplasmic tandem tyrosine phosphatase domains. PTPRD is known to harbor various cancer-associated point mutations. While it is assumed that PTPRD regulates cellular functions as a tumor suppressor through the tyrosine phosphatase activity in the intracellular region, the function of its extracellular domain (ECD) in cancer is not well understood. In this study, we systematically examined the impact of 92 cancer-associated point mutations within the ECD. We found that 69.6% (64 out of 92) of these mutations suppressed total protein expression and/or plasma membrane localization. Notably, almost all mutations (20 out of 21) within the region between the last FN domain and transmembrane segment affected protein expression and/or localization, highlighting the importance of this region for protein stability. We further found that some mutations within the Ig domains adjacent to the glycosaminoglycan-binding pocket enhanced PTPRD's binding ability to heparan sulfate proteoglycans (HSPGs). This interaction is proposed to suppress phosphatase activity. Our findings therefore suggest that HSPG-mediated attenuation of phosphatase activity may be involved in tumorigenic processes through PTPRD dysregulation.