RAS駆動癌におけるRMC-6236によるRAS-GTP阻害の翻訳および治療評価

非標識：RAS駆動型がんは、人間の癌の最大30％を占めています。RMC-6236は、前述の未成年の医療ニーズのために幅広い治療用ポテンシャルを持つ、変異体および野生型の両方の変異体と野生型変異体の活性のGTP結合状態のRAS（オン）マルチ選択的非共有結合阻害剤です。RMC-6236は、RAS添加細胞株、特にKRASのコドン12で突然変異を抱える強力な抗がん活性を示しました。特に、RMC-6236の経口投与はin vivoで容認され、KRASG12X異種移植モデルを使用したマウス臨床試験で、複数の腫瘍タイプにわたって重大な腫瘍回帰を促進しました。翻訳PK/有効性とPK/PDモデリングは、RAS駆動型腫瘍の患者で、それぞれ100 mgと300 mgの毎日の用量が腫瘍制御と客観的反応を達成すると予測しました。これと一致して、ここでは、進行中のI/IB臨床試験（NCT05379985）でRMC-6236の初期活性を実証する、進行したKrasg12x肺および膵臓腺癌とそれぞれ2人の患者（毎日300 mg）の客観的反応をそれぞれ説明します（NCT05379985）。 重要性：RMC-6236の発見により、RAS駆動癌における標準変異体および野生型RAS-GTPの標的および同時阻害の最初の治療的評価が可能になります。我々は、そのような腫瘍の前臨床モデルおよび患者に重度の腫瘍回帰を誘導する曝露で、広範なRAS-GTP阻害が耐性があることを実証します。

UNLABELLED: RAS-driven cancers comprise up to 30% of human cancers. RMC-6236 is a RAS(ON) multi-selective noncovalent inhibitor of the active, GTP-bound state of both mutant and wild-type variants of canonical RAS isoforms with broad therapeutic potential for the aforementioned unmet medical need. RMC-6236 exhibited potent anticancer activity across RAS-addicted cell lines, particularly those harboring mutations at codon 12 of KRAS. Notably, oral administration of RMC-6236 was tolerated in vivo and drove profound tumor regressions across multiple tumor types in a mouse clinical trial with KRASG12X xenograft models. Translational PK/efficacy and PK/PD modeling predicted that daily doses of 100 mg and 300 mg would achieve tumor control and objective responses, respectively, in patients with RAS-driven tumors. Consistent with this, we describe here objective responses in two patients (at 300 mg daily) with advanced KRASG12X lung and pancreatic adenocarcinoma, respectively, demonstrating the initial activity of RMC-6236 in an ongoing phase I/Ib clinical trial (NCT05379985). SIGNIFICANCE: The discovery of RMC-6236 enables the first-ever therapeutic evaluation of targeted and concurrent inhibition of canonical mutant and wild-type RAS-GTP in RAS-driven cancers. We demonstrate that broad-spectrum RAS-GTP inhibition is tolerable at exposures that induce profound tumor regressions in preclinical models of, and in patients with, such tumors.