ヒトミトコンドリアグルタチオントランスフェラーゼ：基質中のミトコンドリア標的群の運動パラメーターと調節

グルタチオン-S-トランスフェラーゼは、Xenobioticsの細胞解毒および酸化的損傷の産物の鍵です。GSTSは、グルタチオン（GSH）と電気栄養素の反応を触媒して、安定したチオエーテル付加物を形成します。GSTK1-1はミトコンドリアマトリックスの主要なGSTアイソフォームですが、GSTA1-1およびGSTA4-4アイソフォームは、形質細胞で分布が変化し、潜在的にがん特異的標的を提供するミトコンドリアにあると考えられています。GST基質1-クロロ-2,4-ジニトロベンゼン（CDNB）のミトコンドリア標的バージョンMitocdnbは、ミトコンドリアGSHプールを操作するために使用されています。癌の文脈で特定のGSTアイソフォームを標的とするこのアプローチをフィネスするために、ここでは、GSHおよびCDNBに関してGSTK1-1、GSTA1-1およびGSTA4-4のヒトアイソフォームのKCAT/kmを決定しました。GSHとCDNBの類似体の間のGST触媒反応の速度が、電子離脱置換基の両方によって、およびミトコンドリア標的標本標本の活性を調整するために、クロロベンゼン環のミトコンドリア標的トリヘニルホスホニウムの位置によってどのように変更できるかを示します。これらの発見は、特定のGSTアイソフォームを発現する癌細胞のミトコンドリアGSHプールを選択的に破壊するために活用される可能性があります。

Glutathione-S-transferases are key to the cellular detoxification of xenobiotics and products of oxidative damage. GSTs catalyse the reaction of glutathione (GSH) with electrophiles to form stable thioether adducts. GSTK1-1 is the main GST isoform in the mitochondrial matrix, but the GSTA1-1 and GSTA4-4 isoforms are also thought to be in the mitochondria with their distribution altering in transformed cells, thus potentially providing a cancer specific target. A mitochondria-targeted version of the GST substrate 1-chloro-2,4-dinitrobenzene (CDNB), MitoCDNB, has been used to manipulate the mitochondrial GSH pool. To finesse this approach to target particular GST isoforms in the context of cancer, here we have determined the kcat/Km for the human isoforms of GSTK1-1, GSTA1-1 and GSTA4-4 with respect to GSH and CDNB. We show how the rate of the GST-catalysed reaction between GSH and CDNB analogues can be modified by both the electron withdrawing substituents, and by the position of the mitochondria-targeting triphenylphosphonium on the chlorobenzene ring to tune the activity of mitochondria-targeted substrates. These findings can now be exploited to selectively disrupt the mitochondrial GSH pools of cancer cells expressing particular GST isoforms.