リソソーム小胞のメッセンジャーRNA輸送は、軸索ミトコンドリアの恒常性を維持し、軸索変性を防ぎます

ニューロンでは、RNA顆粒が軸索に沿って輸送され、体細胞から局所的な翻訳があります。最近の研究は、この輸送の一部がリソソーム関連の小胞でのRNA顆粒のヒッチハイクを含むことを示しています。本研究では、リソソーム - キネシンアダプターブロック-one関連複合体（BORC）のノックアウトにより、これらの小胞を軸索への輸送を防ぐ能力を活用して、リソソーム関連の小胞に依存する軸索mRNAのサブセットを特定しました。輸送。BORCノックアウトは、主にリボソームおよびミトコンドリア/酸化的リン酸化タンパク質をコードする軸索mRNAの大きなグループの枯渇を引き起こすことがわかりました。この枯渇は、ミトコンドリアの欠陥をもたらし、最終的にヒト誘導多能性幹細胞（IPSC）由来およびマウスニューロンの軸索変性につながります。枯渇したmRNAの経路分析により、ボルク欠乏と一般的な神経変性障害の機械的なつながりが明らかになりました。これらの結果は、リソソーム関連の小胞でのmRNA輸送が軸索の恒常性の維持に重要であり、その障害が軸索変性を引き起こすことを示しています。

In neurons, RNA granules are transported along the axon for local translation away from the soma. Recent studies indicate that some of this transport involves hitchhiking of RNA granules on lysosome-related vesicles. In the present study, we leveraged the ability to prevent transport of these vesicles into the axon by knockout of the lysosome-kinesin adaptor BLOC-one-related complex (BORC) to identify a subset of axonal mRNAs that depend on lysosome-related vesicles for transport. We found that BORC knockout causes depletion of a large group of axonal mRNAs mainly encoding ribosomal and mitochondrial/oxidative phosphorylation proteins. This depletion results in mitochondrial defects and eventually leads to axonal degeneration in human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived and mouse neurons. Pathway analyses of the depleted mRNAs revealed a mechanistic connection of BORC deficiency with common neurodegenerative disorders. These results demonstrate that mRNA transport on lysosome-related vesicles is critical for the maintenance of axonal homeostasis and that its failure causes axonal degeneration.