DNAJC9は、ヒストンサプライチェーンの忠実度を維持することにより、CENP-A誤局在と染色体の不安定性を防ぎます

Centomeric Histone H3バリアントCENP-Aは、多くの癌で過剰発現しています。CENP-Aの非包括的な領域への誤局在は、癌の特徴である染色体不安定性（CIN）に寄与します。ただし、CENP-A誤局在を促進または防止する経路は、あまり定義されていないままです。ここでは、CENP-H4タンパク質の折り畳みに関与するJ-ドメインタンパク質であるDNAJC9を特定するDNAJC9を特定するCENP-A局在の調節因子のゲノム全体のRNAiスクリーンを実行しました。DNAJC9を欠く細胞は、ゲノムおよびCIN表現型全体でCENP-Aの誤局在を示します。グローバルな相互作用分析により、DNAJC9の枯渇は、CENP-AとDNA複製関連ヒストンシャペロンMCM2との相互作用を促進することが示されました。DNAJC9の枯渇に対するCENP-A誤局在は、MCM2に依存しており、H3-H4サプライチェーンが破壊された場合に、異所性部位でのCENP-A堆積のドライバーとしてMCM2を定義しました。ヒストンH3.3のために枯渇した細胞もCENP-A誤局在を示します。要約すると、CENP-Aの誤局在を防ぐ新しい要因を定義し、DNAJC9などのヒストンシャペロンによって調節されるH3-H4サプライチェーンの完全性がCENP-A誤局在とCINを制限することを実証しました。

The centromeric histone H3 variant CENP-A is overexpressed in many cancers. The mislocalization of CENP-A to noncentromeric regions contributes to chromosomal instability (CIN), a hallmark of cancer. However, pathways that promote or prevent CENP-A mislocalization remain poorly defined. Here, we performed a genome-wide RNAi screen for regulators of CENP-A localization which identified DNAJC9, a J-domain protein implicated in histone H3-H4 protein folding, as a factor restricting CENP-A mislocalization. Cells lacking DNAJC9 exhibit mislocalization of CENP-A throughout the genome, and CIN phenotypes. Global interactome analysis showed that DNAJC9 depletion promotes the interaction of CENP-A with the DNA-replication-associated histone chaperone MCM2. CENP-A mislocalization upon DNAJC9 depletion was dependent on MCM2, defining MCM2 as a driver of CENP-A deposition at ectopic sites when H3-H4 supply chains are disrupted. Cells depleted for histone H3.3, also exhibit CENP-A mislocalization. In summary, we have defined novel factors that prevent mislocalization of CENP-A, and demonstrated that the integrity of H3-H4 supply chains regulated by histone chaperones such as DNAJC9 restrict CENP-A mislocalization and CIN.