代謝再配線は、グルココルチコイドの抗炎症効果を促進します

グルココルチコイドは、免疫介在性炎症性疾患の広範囲の治療の主力です。ただし、抗炎症様式の根底にある分子メカニズムは、不完全に理解されたままです1。ここでは、グルココルチコイドの抗炎症特性がマクロファージのミトコンドリア代謝の再プログラミングを伴い、抗炎症性代謝産物イタコネートの増加と持続的な産生をもたらし、炎症反応の阻害をもたらすことを示しています。グルココルチコイド受容体は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体の一部と相互作用し、グルココルチコイドが活性の増加を引き起こし、炎症誘発性マクロファージにおけるトリカルボン酸（TCA）サイクルの加速および逆説的なフラックスを可能にします。このグルココルチコイド媒介ミトコンドリア代謝の再配線は、炎症反応全体でイタコン酸のTCAサイクル依存性産生を増強し、それにより炎症誘発性サイトカインの産生を妨害します。対照的に、イタコン酸合成の速度制限酵素であるアックナイトデカルボキシラーゼ1のTCAサイクルまたは遺伝的欠乏の人工ブロッキングは、グルココルチコイドの抗炎症効果を妨害し、それに応じて、多様な前モデルの範囲で有益な効果を廃止します。免疫媒介炎症性疾患の。私たちの発見は、グルココルチコイドの抗炎症特性に関する重要な洞察を提供し、抗炎症薬の新しいクラスの設計に大きな意味を持っています。

Glucocorticoids represent the mainstay of therapy for a broad spectrum of immune-mediated inflammatory diseases. However, the molecular mechanisms underlying their anti-inflammatory mode of action have remained incompletely understood1. Here we show that the anti-inflammatory properties of glucocorticoids involve reprogramming of the mitochondrial metabolism of macrophages, resulting in increased and sustained production of the anti-inflammatory metabolite itaconate and consequent inhibition of the inflammatory response. The glucocorticoid receptor interacts with parts of the pyruvate dehydrogenase complex whereby glucocorticoids provoke an increase in activity and enable an accelerated and paradoxical flux of the tricarboxylic acid (TCA) cycle in otherwise pro-inflammatory macrophages. This glucocorticoid-mediated rewiring of mitochondrial metabolism potentiates TCA-cycle-dependent production of itaconate throughout the inflammatory response, thereby interfering with the production of pro-inflammatory cytokines. By contrast, artificial blocking of the TCA cycle or genetic deficiency in aconitate decarboxylase 1, the rate-limiting enzyme of itaconate synthesis, interferes with the anti-inflammatory effects of glucocorticoids and, accordingly, abrogates their beneficial effects during a diverse range of preclinical models of immune-mediated inflammatory diseases. Our findings provide important insights into the anti-inflammatory properties of glucocorticoids and have substantial implications for the design of new classes of anti-inflammatory drugs.