初期段階肺腺癌における肺胞中隔のタンパク質発現プロファイルの進行性変化

背景：腺癌は、皮膚癌（AIS）を介した非定型腺腫性過形成（AAH）から浸潤性腺癌（IA）への腺癌（AIS）を介した段階的な進行を示します。ロイシンリッチリピート（ISLR）を含む免疫グロブリンスーパーファミリーは、腫瘍を回復する癌関連線維芽細胞（CAF）のマーカーであり、従来の強力なαスムース筋アクチン（αSMA）陽性CAFとは異なります。線維芽細胞活性化タンパク質（FAP）は、CAFSの潜在的な治療および診断標的として焦点を合わせています。 方法：正常な肺、AAH、AIS、およびIAでのISLR、αSMA、およびFAP発現を評価することにより、既存の肺胞中隔の腺癌の進行中のタンパク質発現の変化を調査しました。14のAAH、17のAI、および20のIA病変が特定され、ランダムにサンプリングされました。既存の肺胞構造における癌関連の変化とFAP発現を評価するために、免疫組織化学分析を実施しました。 結果：通常の肺胞中隔ISLRを発現しました。肺胞中隔のISLRレベルは、正常な肺組織のそれと比較すると、AAHおよびAIS組織で減少しました。αSMA陽性領域は、隣接する肺組織（13.3％±15％）からAAH（70.2％±21％）を介してAIS（87.7％±14％）に徐々に増加しました。さらに、FAP陽性領域は、AAH（1.69％±1.4％）からAIS（6.11％±5.3％）を介してIA（11.8％±7.1％）に徐々に増加しました。タンパク質発現の変化は、AAHで始まる既存の肺胞セプタのCAFの特徴です。これらの変化は、AAHからAISを通じてIAに徐々に進行しました。 結論：FAP陽性線維芽細胞は、初期肺腺癌における腫瘍間質形成に寄与する可能性があり、これは細胞外マトリックス形成を破壊するためのFAP陽性CAFを標的とする治療戦略の開発に影響を与える可能性があります。

BACKGROUND: Adenocarcinomas show a stepwise progression from atypical adenomatous hyperplasia (AAH) through adenocarcinoma in situ (AIS) to invasive adenocarcinoma (IA). Immunoglobulin superfamily containing leucine-rich repeat (ISLR) is a marker of tumor-restraining cancer-associated fibroblasts (CAFs), which are distinct from conventional, strongly α-smooth muscle actin (αSMA)-positive CAFs. Fibroblast activation protein (FAP) has been focused on as a potential therapeutic and diagnostic target of CAFs. METHODS: We investigated the changes in protein expression during adenocarcinoma progression in the pre-existing alveolar septa by assessing ISLR, αSMA, and FAP expression in normal lung, AAH, AIS, and IA. Fourteen AAH, seventeen AIS, and twenty IA lesions were identified and randomly sampled. Immunohistochemical analysis was performed to evaluate cancer-associated changes and FAP expression in the pre-existing alveolar structures. RESULTS: Normal alveolar septa expressed ISLR. The ISLR level in the alveolar septa decreased in AAH and AIS tissues when compared with that in normal lung tissue. The αSMA-positive area gradually increased from the adjacent lung tissue (13.3% ± 15%) to AIS (87.7% ± 14%), through AAH (70.2% ± 21%). Moreover, the FAP-positive area gradually increased from AAH (1.69% ± 1.4%) to IA (11.8% ± 7.1%), through AIS (6.11% ± 5.3%). Protein expression changes are a feature of CAFs in the pre-existing alveolar septa that begin in AAH. These changes gradually progressed from AAH to IA through AIS. CONCLUSIONS: FAP-positive fibroblasts may contribute to tumor stroma formation in early-stage lung adenocarcinoma, and this could influence the development of therapeutic strategies targeting FAP-positive CAFs for disrupting extracellular matrix formation.