ニーマンピック型C型疾患のタンパク質症メカニズムの変化

Niemann-Pick型C（NPC）は、リソソーム貯蔵疾患（LSDS）内に分類される150,000人の出生150,000人に1人の発生率を持つ常染色体劣性障害を表しています。エステル化されたコレステロールの異常な蓄積は、NPCの病態生理を特徴づけています。この現象はNPCに固有のものではありません。これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびその他の神経変性障害でも類似の蓄積が観察されているためです。興味深いことに、変異タンパク質NPC1 I1061Tの折り畳みの乱れには、過剰リン酸化Tau、α-シヌクレイン、TDP-43、およびβ-アミロイドペプチドなどのタンパク質の凝集が伴います。これらの蓄積は、タンパク質症の潜在的な混乱を示唆しています。これは、合成、折りたたみ、折りたたみの維持、タンパク質分解の4つの主要なメカニズムを含む調節プロセスです。これらのプロセスの調節不全は、細胞機能を損ない、細胞毒性を引き起こす異常なタンパク質の過度の蓄積につながります。この包括的なレビューは、NPCのタンパク質症メカニズム全体で報告された変化を示し、合成から分解までのプロセスの変化を網羅しています。さらに、NPCのタンパク質症の薬理学的側面を標的とする治療的介入について説明しています。これらの介入の中で注目に値するのは、NPC1合成中にアセチル化を調節するヒストン脱アセチルゼ阻害剤（HDACI）であるバルプロ酸です。さらに、アビラテロン酢酸、DHBP、カルネキシン、アリモクロモールなどのタンパク質折り畳み変調に対処するさまざまな治療オプションを調べます。さらに、ボルテゾミブとMG132によって例示されるNPC1の分解を妨げる治療は、潜在的な戦略として調査されています。このレビューは、NPCにおけるタンパク質症の調節不全に関する現在の知識を統合し、この複雑なプロセスの多様な側面を対象とした治療環境を強調しています。

Niemann-Pick Type C (NPC) represents an autosomal recessive disorder with an incidence rate of 1 in 150,000 live births, classified within lysosomal storage diseases (LSDs). The abnormal accumulation of unesterified cholesterol characterizes the pathophysiology of NPC. This phenomenon is not unique to NPC, as analogous accumulations have also been observed in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and other neurodegenerative disorders. Interestingly, disturbances in the folding of the mutant protein NPC1 I1061T are accompanied by the aggregation of proteins such as hyperphosphorylated tau, α-synuclein, TDP-43, and β-amyloid peptide. These accumulations suggest potential disruptions in proteostasis, a regulatory process encompassing four principal mechanisms: synthesis, folding, maintenance of folding, and protein degradation. The dysregulation of these processes leads to excessive accumulation of abnormal proteins that impair cell function and trigger cytotoxicity. This comprehensive review delineates reported alterations across proteostasis mechanisms in NPC, encompassing changes in processes from synthesis to degradation. Additionally, it discusses therapeutic interventions targeting pharmacological facets of proteostasis in NPC. Noteworthy among these interventions is valproic acid, a histone deacetylase inhibitor (HDACi) that modulates acetylation during NPC1 synthesis. In addition, various therapeutic options addressing protein folding modulation, such as abiraterone acetate, DHBP, calnexin, and arimoclomol, are examined. Additionally, treatments impeding NPC1 degradation, exemplified by bortezomib and MG132, are explored as potential strategies. This review consolidates current knowledge on proteostasis dysregulation in NPC and underscores the therapeutic landscape targeting diverse facets of this intricate process.