in vivo研究を可能にするための小分子エンエイティ阻害剤の鉛最適化：TDI-111055の発見

11日9日白血病（ENL）は、急性骨髄性白血病（AML）における発癌性転写プログラムを促進するエピジェネティックリーダータンパク質です。AMLは、最も致命的な造血悪性腫瘍の1つであり、全体で5年生存率が27％です。ENLのエピジェネティックな読者の活動は、ヒストン尾のアセチルおよびクロトニルマークに結合し、白血病に不可欠な活発に転写された遺伝子のプロモーターと共局在するイェイツドメインによって媒介されます。TDI-101055が発見される前は、Enlyeatsの既存の阻害剤はin vitro効力を示しましたが、in vivo動物モデルで有効性を示していませんでした。ここで説明する医療化学キャンペーンの過程で、薬物動態プロファイルが改善され、AMLのエンフェイツ阻害メカニズムのin vivo評価に適したEnl Yeats阻害剤TDI-1055を特定しました。

Eleven-nineteen leukemia (ENL) is an epigenetic reader protein that drives oncogenic transcriptional programs in acute myeloid leukemia (AML). AML is one of the deadliest hematopoietic malignancies, with an overall 5-year survival rate of 27%. The epigenetic reader activity of ENL is mediated by its YEATS domain that binds to acetyl and crotonyl marks on histone tails and colocalizes with promoters of actively transcribed genes that are essential for leukemia. Prior to the discovery of TDI-11055, existing inhibitors of ENL YEATS showed in vitro potency, but had not shown efficacy in in vivo animal models. During the course of the medicinal chemistry campaign described here, we identified ENL YEATS inhibitor TDI-11055 that has an improved pharmacokinetic profile and is appropriate for in vivo evaluation of the ENL YEATS inhibition mechanism in AML.