機械学習によるQSARモデリングのための新しい方法の開発繰り返し：各組織への薬物分布に関する事例研究

人工知能は、創薬における優れた候補者を特定するのに役立つことが期待されています。ただし、多くの化合物で生データを完全に取得するのは時間がかかり、費用がかかるため、データが不足しています。したがって、予測される説明変数を利用してデータ処理を最適化することにより、不完全なデータセットからより正確にパラメーターを予測するために、新しい定量的構造活性関係（QSAR）メソッドを開発しようとしました。ケーススタディとして、私たちは組織からプラズマへの分配係数（KP）に焦点を当てました。これは、組織の薬物分布を理解し、生理学的に基づいた薬物動態モデルを構築するための重要なパラメーターであり、小さくてまばらなデータセットの代表です。この研究では、9つの組織（脂肪、脳、腸、心臓、腎臓、肝臓、肺、筋肉、皮膚）の119の化合物のKP値を予測しましたが、これらの一部は入手できませんでした。各組織のKPの欠損値を埋めるために、最初に、in vitroパラメーター（Log P、FU、Drug Class、およびFi）を備えたランダムフォレスト（RF）モデルを使用して、非熟成データセットによってこれらのKP値を予測しました。QSARモデルによって。次に、テストデータセットの組織固有のKP値を予測するために、in vitroパラメーターだけでなく、他の組織（すなわち、標的組織以外）のKP値を最初のRFモデルで予測する2番目のRFモデルを構築しました。説明変数として。さらに、説明変数のすべての可能な組み合わせをテストし、最終モデルとしてテストデータセットからの最高の予測可能性を持つモデルを選択しました。根平均平方根誤差とR2値に基づくKP予測精度の評価により、提案されたモデルが従来のRFやメッセージパスニューラルネットワークなどの他の機械学習方法よりも優れていることが明らかになりました。脂肪組織、脳、腎臓、肝臓、皮膚のKP値で有意な改善が観察されました。これらの改善は、他の組織に関するKP情報を使用して特定の組織について同じことを予測できることを示しています。さらに、説明変数のすべての組み合わせを評価することにより、各組織間に新しい関係が見つかりました。結論として、KP値を予測するための新しいRFモデルを開発しました。この方法が、近い将来の欠損値をしばしば含む実験生物学の分野のさまざまな問題に適用されることを願っています。

Artificial intelligence is expected to help identify excellent candidates in drug discovery. However, we face a lack of data, as it is time-consuming and expensive to acquire raw data perfectly for many compounds. Hence, we tried to develop a novel quantitative structure-activity relationship (QSAR) method to predict a parameter more precisely from an incomplete data set via optimizing data handling by making use of predicted explanatory variables. As a case study we focused on the tissue-to-plasma partition coefficient (Kp), which is an important parameter for understanding drug distribution in tissues and building the physiologically based pharmacokinetic model and is a representative of small and sparse data sets. In this study, we predicted the Kp values of 119 compounds in nine tissues (adipose, brain, gut, heart, kidney, liver, lung, muscle, and skin), although some of these were not available. To fill the missing values in Kp for each tissue, first we predicted those Kp values by the nonmissing data set using a random forest (RF) model with in vitro parameters (log P, fu, Drug Class, and fi) like a classical prediction by a QSAR model. Next, to predict the tissue-specific Kp values in a test data set, we constructed a second RF model with not only in vitro parameters but also the Kp values of other tissues (i.e., other than target tissues) predicted by the first RF model as explanatory variables. Furthermore, we tested all possible combinations of explanatory variables and selected the model with the highest predictability from the test data set as the final model. The evaluation of Kp prediction accuracy based on the root-mean-square error and R2 value revealed that the proposed models outperformed other machine learning methods such as the conventional RF and message-passing neural networks. Significant improvements were observed in the Kp values of adipose tissue, brain, kidney, liver, and skin. These improvements indicated that the Kp information on other tissues can be used to predict the same for a specific tissue. Additionally, we found a novel relationship between each tissue by evaluating all combinations of explanatory variables. In conclusion, we developed a novel RF model to predict Kp values. We hope that this method will be applied to various problems in the field of experimental biology which often contains missing values in the near future.