子宮内膜症関連疼痛患者のリンザゴリックス療法対プラセボ：前向き、無作為化、二重盲検、第3相試験（Edelweiss 3）

研究の質問: リンザゴリクスを 75 mg 単独で、または 200 mg をアドバック療法 (ABT) (エストラジオール 1.0 mg、ノルエチンドロン酢酸塩、別名ノルエチステロン酢酸塩 [NETA]) と組み合わせて最大 3 か月間経口投与した場合、子宮内膜症関連月経困難症および月経以外の骨盤痛の管理においてプラセボよりも優れた有効性を示しますか? 要約回答: リンザゴリクス 200 mg を ABT と併用すると、治療開始 3 か月で月経困難症および月経以外の骨盤痛が有意に軽減することがわかりましたが、リンザゴリクス 75 mg を毎日投与した場合は、3 か月で月経困難症のみが有意に軽減しました。すでにわかっていること: 以前に発表された第 2 相用量設定試験では、リンザゴリクスを 1 日 200 mg 投与すると、血清中のエストラジオール分泌が 20 pg/ml 未満まで完全に抑制され、低エストロゲン性副作用の管理には ABT の追加が必要になる可能性があると報告されています。より低用量 (75 mg および 100 mg/日) では、リンザゴリクスはエストラジオール値を 20～60 pg/ml の目標範囲内に維持します。これは、子宮内膜症に関連する症状の緩和に理想的です。試験デザイン、規模、期間: EDELWEISS 3 は、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛の治療におけるリンザゴリクスの安全性と有効性を評価するための多施設共同、前向き、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、ダブルダミーの第 3 相試験です。治療は 1 日 1 回、最大 6 か月間経口投与されました。参加者/材料、設定、方法: EDELWEISS 3 試験では、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛を有する 486 人の被験者が、プラセボ、リンザゴリクス 75 mg 単独、または ABT と併用したリンザゴリクス 200 mg の 3 つの試験グループに 1:1:1 の割合で無作為に割り付けられました。疼痛は毎日、口頭による評価尺度で測定され、電子日記に記録されました。主な結果と偶然の役割: 3 か月後、リンザゴリクス 200 mg の毎日の投与と ABT は主要な有効性目的を達成し、月経困難症および月経以外の骨盤痛の臨床的に意義のある統計的に有意な軽減を示し、鎮痛剤の使用は安定または減少しました。リンザゴリクス200 mgとABTの併用群における月経困難症の奏効率は72.9%であったのに対し、プラセボ群では23.5%であった（P < 0.001）。一方、月経以外の骨盤痛の奏効率はそれぞれ47.3%と30.9%（P = 0.007）であった。リンザゴリクス75 mgの1日用量は、3ヵ月時点でプラセボと比較して臨床的に意義があり、統計的に有意な月経困難症の軽減を示した。リンザゴリクス75 mg群における月経困難症の奏効率は44.0%であったのに対し、プラセボ群では23.5%であった（P < 0.001）。75 mg用量は3ヵ月時点でプラセボと比較して月経以外の骨盤痛の軽減傾向を示したが、統計的に有意ではなかった（P = 0.279）。リンザゴリクスの両群では、プラセボと比較して排便困難および全体的な骨盤痛の有意な改善が認められました。性交痛スコアのわずかな改善がリンザゴリクスの両群で認められましたが、有意ではありませんでした。両群において、低エストロゲン効果は軽度で、ほてりの発生率は低く、骨密度低下は 1% 未満でした。リンザゴリクス 200 mg を ABT と併用するか、リンザゴリクス 75 mg を単独で投与すると、治療開始 6 ヵ月時点で月経困難症および月経以外の骨盤痛が有意に軽減することが分かりました。制限事項、注意すべき理由: 有効性はリンザゴリクス群とプラセボの間で比較されましたが、エストロプロゲストーゲンまたはプロゲストーゲンとの比較研究の結果があると有用です。ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬が従来の第一選択薬よりも有意な利点を持つかどうかを確認することが重要になります。研究結果のより広範な意味: リンザゴリクスをアドバック療法 (ABT) と併用して 1 日 1 回 200 mg 経口投与すると、中等度から重度の子宮内膜症関連疼痛の管理においてプラセボよりも優れた有効性と安全性が実証されました。ABT により生活の質が向上し、骨量減少および血管運動症状のリスクが最小限に抑えられました。75 mg の用量のみであれば、ホルモン ABT を併用せずに子宮内膜症関連疼痛の慢性治療に適している可能性がありますが、これを確認するにはさらなる研究が必要です。確認されれば、ABT を希望しない女性や ABT が禁忌の女性にとって実行可能な選択肢となるでしょう。研究資金/競合利益: EDELWEISS 3 研究の資金は ObsEva (ジュネーブ、スイス) によって提供されました。データ解析と原稿執筆は、ObsEva（スイス、ジュネーブ）、Theramex（英国、ロンドン）、キッセイ薬品（日本）から部分的に支援を受け、FNRSからM.-MDに助成金5/4/150/5が授与されました。JDは、2022年8月までObsEvaの科学諮問委員会のメンバーであり、PregLemの科学諮問委員会のメンバーでもあり、Gedeon Richter、ObsEva、Theramexから個人的な報酬を受け取っていました。JDは、Gedeon Richter、Obseva、Theramexからコンサルティング料、講演料、旅費支援を受けており、これらは各機関に支払われました。CBは、Theramex、Gedeon Richter、Myovantから報酬を受けており、Gedeon Richterからは旅費支援を受けており、すべての資金はオックスフォード大学に寄付されました。彼は、現在の研究を監督するデータモニタリング委員会のメンバーであり、Myovantの子宮内膜症研究の諮問委員会で務めました。HTは、Abbvieから助成金を受けており、ASRMの元会長でした。 FCHは、Gedeon RichterとTheramexから報酬を受け取っています。ODは、Gedeon RichterとObsEvaから講演料を、PreglemとObsEvaから臨床研究の研究助成金を、現在の研究とは独立して受け取っています。AHは、NIHR、UKRI、CSO、Wellbeing of Women、Roche Diagnosticsから助成金を受け取っています。また、Theramexから報酬を受け取っています。AHの所属機関は、Roche Diagnostics、Gesynta、Joiiからコンサルタントとしての報酬を受け取っています。MPには申告すべき事項はありません。FPはTheramexから報酬を受け取っています。SPRはGedeon Richterの科学諮問委員会のメンバーであり、Gedeon Richterから報酬を受け取っています。APとMBはTheramexの従業員です。EBはObsEvaの従業員であり、現在の研究を監督するデータモニタリング委員会のスポンサー議長であり、2022年12月からTheramexのコンサルタントとして働いています。彼女はObsEvaのストックオプションを所有しています。M.-MDは、Gedeon RichterとTheramexから報酬と旅費支援を受けています。試験登録番号: NCT03992846。試験登録日: 2019 年 6 月 20 日。最初の患者登録日: 2019 年 6 月 13 日。

STUDY QUESTION: Does linzagolix administered orally once daily for up to 3 months at a dose of 75 mg alone or 200 mg in combination with add-back therapy (ABT) (1.0 mg estradiol; 0.5 mg norethindrone acetate, also known as norethisterone acetate [NETA]) demonstrate better efficacy than placebo in the management of endometriosis-related dysmenorrhea and non-menstrual pelvic pain? SUMMARY ANSWER: Combining 200 mg linzagolix with ABT was found to significantly reduce dysmenorrhea and non-menstrual pelvic pain at 3 months of therapy, while a daily dose of 75 mg linzagolix yielded a significant decrease only in dysmenorrhea at 3 months. WHAT IS KNOWN ALREADY?: A previously published Phase 2, dose-finding study reported that at a dose of 200 mg daily, linzagolix promotes full suppression of estradiol secretion to serum levels below 20 pg/ml and noted that the addition of ABT may be needed to manage hypoestrogenic side effects. At lower doses (75 mg and 100 mg/day), linzagolix maintains estradiol values within the target range of 20-60 pg/ml, which could be ideal to alleviate symptoms linked to endometriosis. STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: EDELWEISS 3 was a multicenter, prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy Phase 3 study to evaluate the safety and efficacy of linzagolix for the treatment of moderate-to-severe endometriosis-associated pain. Treatment was administered orally once daily for up to 6 months. PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: In the EDELWEISS 3 trial, 486 subjects with moderate-to-severe endometriosis-associated pain were randomized at a 1:1:1 ratio to one of the three study groups: placebo, 75 mg linzagolix alone or 200 mg linzagolix in association with ABT. Pain was measured daily on a verbal rating scale and recorded in an electronic diary. MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: At 3 months, the daily 200 mg linzagolix dose with ABT met the primary efficacy objective, showing clinically meaningful and statistically significant reductions in dysmenorrhea and non-menstrual pelvic pain, with stable or decreased use of analgesics. The proportion of responders for dysmenorrhea in the 200 mg linzagolix with ABT group was 72.9% compared with 23.5% in the placebo group (P < 0.001), while the rates of responders for non-menstrual pelvic pain were 47.3% and 30.9% (P = 0.007), respectively. The 75 mg linzagolix daily dose demonstrated a clinically meaningful and statistically significant reduction in dysmenorrhea versus placebo at 3 months. The proportion of responders for dysmenorrhea in the 75 mg linzagolix group was 44.0% compared with 23.5% in the placebo group (P < 0.001). Although the 75 mg dose showed a trend toward reduction in non-menstrual pelvic pain at 3 months relative to the placebo, it was not statistically significant (P = 0.279). Significant improvements in dyschezia and overall pelvic pain were observed in both linzagolix groups when compared to placebo. Small improvements in dyspareunia scores were observed in both linzagolix groups but they were not significant. In both groups, hypoestrogenic effects were mild, with low rates of hot flushes and bone density loss of <1%. A daily dose of 200 mg linzagolix with ABT or 75 mg linzagolix alone was found to significantly reduce dysmenorrhea and non-menstrual pelvic pain also at 6 months of therapy. LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION: Efficacy was compared between linzagolix groups and placebo; however, it would be useful to have results from comparative studies with estro-progestogens or progestogens. It will be important to ascertain whether gonadotropin-releasing hormone antagonists have significant benefits over traditional first-line medications. WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: Linzagolix administered orally once daily at a dose of 200 mg in combination with add-back therapy (ABT) demonstrated better efficacy and safety than placebo in the management of moderate-to-severe endometriosis-associated pain. The quality of life was improved and the risks of bone loss and vasomotor symptoms were minimized due to the ABT. The 75 mg dose alone could be suitable for chronic treatment of endometriosis-associated pain without the need for concomitant hormonal ABT, but further research is needed to confirm this. If confirmed, it would offer a viable option for women who do not want to wish to have ABT or for whom it is contraindicated. STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): Funding for the EDELWEISS 3 study was provided by ObsEva (Geneva, Switzerland). Analysis of data and manuscript writing were partially supported by ObsEva (Geneva, Switzerland), Theramex (London, UK) and Kissei (Japan) and grant 5/4/150/5 was awarded to M.-M.D. by FNRS. J.D. was a member of the scientific advisory board of ObsEva until August 2022, a member of the scientific advisory board of PregLem, and received personal fees from Gedeon Richter, ObsEva and Theramex. J.D. received consulting fees, speakers' fees, and travel support from Gedeon Richter, Obseva and Theramex, which was paid to their institution. C.B. has received fees from Theramex, Gedeon Richter, and Myovant, and travel support from Gedeon Richter-all funds went to the University of Oxford. He was a member of the data monitoring board supervising the current study, and served at an advisory board for endometriosis studies of Myovant. H.T. has received grants from Abbvie and was past president of ASRM. F.C.H. has received fees from Gedeon Richter and Theramex. O.D. received fees for lectures from Gedeon Richter and ObsEva and research grants for clinical studies from Preglem and ObsEva independent from the current study. A.H. has received grants from NIHR, UKRI, CSO, Wellbeing of Women, and Roche Diagnostics; he has received fees from Theramex. A.H.'s institution has received honoraria for consultancy from Roche Diagnostics, Gesynta, and Joii. M.P. has nothing to declare. F.P. has received fees from Theramex. S.P.R. has been a member of the scientific advisory board of Gedeon Richter and received fees from Gedeon Richter. A.P. and M.B. are employees of Theramex. E.B. was an employee of ObsEva, sponsor chair of the data monitoring board supervising the current study, and has been working as a consultant for Theramex since December 2022; she owns stock options in ObsEva. M.-M.D. has received fees and travel support from Gedeon Richter and Theramex. TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT03992846. TRIAL REGISTRATION DATE: 20 June 2019. DATE OF FIRST PATIENT’S ENROLLMENT: 13 June 2019.