C-ABL阻害剤、ニューロチニブによる予防的治療は、ピロカルピン誘発マウスの神経損傷と痙攣状態を減少させる

発作の生成の根底にある分子メカニズムはとらえどころのないままですが、てんかんの効果的な治療を開発するためには重要です。現在の研究は、C-ABLチロシンキナーゼを阻害するとアポトーシスを予防し、樹状突起脊椎の喪失を減らし、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体サブユニット2B（NR2B）が励起毒性のin vitroモデルでリン酸化されることを示しています。マウスのピロカルピン誘発性てんかん重毛症（SE）はC-ABLリン酸化を促進し、C-ABL活性を破壊すると、発作が少なくなり、SEに潜在性が増加し、動物の生存が改善されます。現在、臨床的に使用されるC-ABL阻害剤は非選択的であり、脳の浸透が不十分です。ここで使用されるアロステリックC-ABL阻害剤であるニューロチニブは、好ましい効力、選択性、薬物動態、および大幅に改善された脳浸透を備えています。ニューロチニブ補助マウスは、ピロカルピン-SE誘導後の発作が少なくなり、生存率が改善されています。我々の発見は、C-ABLキナーゼの活性化が衝物発生の重要な要因として明らかになり、げっ歯類および人間におけるてんかん様発作の反乱を防ぐ際の阻害の影響を強調しています。

The molecular mechanisms underlying seizure generation remain elusive, yet they are crucial for developing effective treatments for epilepsy. The current study shows that inhibiting c-Abl tyrosine kinase prevents apoptosis, reduces dendritic spine loss, and maintains N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor subunit 2B (NR2B) phosphorylated in in vitro models of excitotoxicity. Pilocarpine-induced status epilepticus (SE) in mice promotes c-Abl phosphorylation, and disrupting c-Abl activity leads to fewer seizures, increases latency toward SE, and improved animal survival. Currently, clinically used c-Abl inhibitors are non-selective and have poor brain penetration. The allosteric c-Abl inhibitor, neurotinib, used here has favorable potency, selectivity, pharmacokinetics, and vastly improved brain penetration. Neurotinib-administered mice have fewer seizures and improved survival following pilocarpine-SE induction. Our findings reveal c-Abl kinase activation as a key factor in ictogenesis and highlight the impact of its inhibition in preventing the insurgence of epileptic-like seizures in rodents and humans.