MSI癌に合成致死性を伴うWRN阻害剤HRO761の発見

Werner症候群RECQヘリカーゼWRNは、いくつかの遺伝的スクリーン1-6によってマイクロサテライト不安定性（MSI）を持つがん細胞の合成致死標的として特定されました。免疫チェックポイント阻害剤7-10による治療の進歩にもかかわらず、MSIがん11-14の治療には満たされていないニーズがあります。ここでは、革新的なヒット発見と鉛最適化戦略を通じて特定された臨床段階WRNヘリカーゼ阻害剤HRO761の構造、生化学、細胞、および薬理学的特性を報告します。HRO761は、D1およびD2ヘリカーゼドメインの界面で結合し、非アクティブな立体化にWRNをロックする強力で選択的なアロステリックWRN阻害剤です。HRO761による薬理学的阻害は、WRN遺伝的抑制によって観察された表現型を再現し、DNA損傷とP53に依存しない方法でMSI細胞での腫瘍細胞の成長の選択的阻害をもたらしました。さらに、HRO761はMSI細胞でのWRN分解をもたらしましたが、マイクロサテライト安定細胞ではそうではありませんでした。HRO761による経口治療により、MSI細胞および患者由来の異種移植モデルにおけるin vivo DNA損傷誘導と腫瘍成長阻害が用量依存性が発生しました。これらの発見は、MSI癌の治療標的としてのWRNの前臨床薬理学的検証を表しています。HRO761（NCT05838768）の臨床試験は、MSI結腸直腸癌およびその他のMSI固形腫瘍患者の安全性、忍容性、および予備抗腫瘍活性を評価するために進行中です。

The Werner syndrome RecQ helicase WRN was identified as a synthetic lethal target in cancer cells with microsatellite instability (MSI) by several genetic screens1-6. Despite advances in treatment with immune checkpoint inhibitors7-10, there is an unmet need in the treatment of MSI cancers11-14. Here we report the structural, biochemical, cellular and pharmacological characterization of the clinical-stage WRN helicase inhibitor HRO761, which was identified through an innovative hit-finding and lead-optimization strategy. HRO761 is a potent, selective, allosteric WRN inhibitor that binds at the interface of the D1 and D2 helicase domains, locking WRN in an inactive conformation. Pharmacological inhibition by HRO761 recapitulated the phenotype observed by WRN genetic suppression, leading to DNA damage and inhibition of tumour cell growth selectively in MSI cells in a p53-independent manner. Moreover, HRO761 led to WRN degradation in MSI cells but not in microsatellite-stable cells. Oral treatment with HRO761 resulted in dose-dependent in vivo DNA damage induction and tumour growth inhibition in MSI cell- and patient-derived xenograft models. These findings represent preclinical pharmacological validation of WRN as a therapeutic target in MSI cancers. A clinical trial with HRO761 (NCT05838768) is ongoing to assess the safety, tolerability and preliminary anti-tumour activity in patients with MSI colorectal cancer and other MSI solid tumours.