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GBA1の遺伝的変異は、リソソーム貯蔵障害のゴーシェ病を引き起こす可能性があり、パーキンソン病（PD）の最も高い遺伝的危険因子の1つです。GBA1は、リソソームにおけるグルコシルセラミド（グルーサー）の分解を調整するリソソーム酵素ベータ - グルコセルブロジダーゼ（GCASE）をコードします。最近の研究では、グルーサーがα-シヌクレイン凝集を加速し、GCase欠乏症をPD病理学の主要な危険因子として、および治療の有望な標的として暴露することが示されています。この研究では、GCASEと3つの疾患関連変異体（P.E326K、P.N370S、P.L444P）とそのトランスポーターであるリソソーム統合膜タンパク質2（LIMP-2）との相互作用を調査しています。HEK 293T細胞におけるLIMP-2の過剰発現は、WT、E326K、およびN370S GCASEのリソソーム量を高め、WTおよびE326Kバリアントの酵素活性を増加/救助します。新しい精製アプローチを使用して、HEK 293F細胞の細胞上清からのHisタグ付きLimp-2と複合的な未積層のWT、E326K、およびN370S GCaseの共精製を実現し、これらの変種の機能的結合と人身売買を確認します。さらに、LIMP-2エクトドメインの単一のヘリックスを利用して、PD患者由来および対照線維芽細胞におけるリソソームGCASE活性を高めるリソソーム標的ペプチドを設計します。これらの発見は、Limp-2がGcaseのアロステリック活性化因子として明らかになり、この相互作用を標的とする治療の可能性を示唆しています。
GBA1の遺伝的変異は、リソソーム貯蔵障害のゴーシェ病を引き起こす可能性があり、パーキンソン病（PD）の最も高い遺伝的危険因子の1つです。GBA1は、リソソームにおけるグルコシルセラミド（グルーサー）の分解を調整するリソソーム酵素ベータ - グルコセルブロジダーゼ（GCASE）をコードします。最近の研究では、グルーサーがα-シヌクレイン凝集を加速し、GCase欠乏症をPD病理学の主要な危険因子として、および治療の有望な標的として暴露することが示されています。この研究では、GCASEと3つの疾患関連変異体（P.E326K、P.N370S、P.L444P）とそのトランスポーターであるリソソーム統合膜タンパク質2（LIMP-2）との相互作用を調査しています。HEK 293T細胞におけるLIMP-2の過剰発現は、WT、E326K、およびN370S GCASEのリソソーム量を高め、WTおよびE326Kバリアントの酵素活性を増加/救助します。新しい精製アプローチを使用して、HEK 293F細胞の細胞上清からのHisタグ付きLimp-2と複合的な未積層のWT、E326K、およびN370S GCaseの共精製を実現し、これらの変種の機能的結合と人身売買を確認します。さらに、LIMP-2エクトドメインの単一のヘリックスを利用して、PD患者由来および対照線維芽細胞におけるリソソームGCASE活性を高めるリソソーム標的ペプチドを設計します。これらの発見は、Limp-2がGcaseのアロステリック活性化因子として明らかになり、この相互作用を標的とする治療の可能性を示唆しています。
Genetic variants of GBA1 can cause the lysosomal storage disorder Gaucher disease and are among the highest genetic risk factors for Parkinson's disease (PD). GBA1 encodes the lysosomal enzyme beta-glucocerebrosidase (GCase), which orchestrates the degradation of glucosylceramide (GluCer) in the lysosome. Recent studies have shown that GluCer accelerates α-synuclein aggregation, exposing GCase deficiency as a major risk factor in PD pathology and as a promising target for treatment. This study investigates the interaction of GCase and three disease-associated variants (p.E326K, p.N370S, p.L444P) with their transporter, the lysosomal integral membrane protein 2 (LIMP-2). Overexpression of LIMP-2 in HEK 293T cells boosts lysosomal abundance of wt, E326K, and N370S GCase and increases/rescues enzymatic activity of the wt and E326K variant. Using a novel purification approach, co-purification of untagged wt, E326K, and N370S GCase in complex with His-tagged LIMP-2 from cell supernatant of HEK 293F cells is achieved, confirming functional binding and trafficking for these variants. Furthermore, a single helix in the LIMP-2 ectodomain is exploited to design a lysosome-targeted peptide that enhances lysosomal GCase activity in PD patient-derived and control fibroblasts. These findings reveal LIMP-2 as an allosteric activator of GCase, suggesting a possible therapeutic potential of targeting this interaction.
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