L-ウルニチン-L-アスパラギン酸（LOLA）は、脂肪症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームのモデルの代謝パラメーターを正常化します

L-ウニチン-L-アスパラギン酸（LOLA）は、肝性脳症における毒性アンモニウム（NH3）血漿レベルを低下させます。NH3の解毒/排泄は、L-ウニチンによるカルバモイルリン酸合成酵素1（CSP1）の活性化とL-アスパラギン酸によるアルギナーゼの刺激を介して尿素とグルタミンへの取り込みによって達成されます。私たちは、非アルコール脂肪肝疾患（NAFLD）の潜在的な治療オプションとしてLolaの追加の分子標的を特定することを目指しました。NAFLD患者の原発性肝細胞では、尿素サイクル酵素CSP1およびオルニチントランスカルバミラーゼ（OTC）が増加し、分岐鎖アミノ酸（BCAA）の異化は疾患の重症度とともに減少します。対照的に、LolaはBCAA酵素転写産物BCAT2、BCKDHA、およびBCKDKの発現率を増加させました。未処理のHepg2肝芽腫細胞および脂肪症、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドローム（ここで初めて確立された後者）のHepg2ベースのモデルでは、LolaはNH3の放出を減少させました。脂肪酸輸入/輸送（CD36、CPT1）、合成（FASN、SCD1、ACC1）、および調節（SRBF1）に関連する遺伝子の発現を有益に調節しました。細胞ATPおよびアセチルCoAの減少。エネルギーバランス/ミトコンドリア生合成のマスターレギュレーター/遺伝子の発現（AMPK-α、PGC1α）の発現を好意的に調節しました。さらに、ローラは、ミトコンドリアの完全性を保持し、スーパーオキシド産生の誘導を回避しながら、脱分極ミトコンドリア膜電位を再構成しました。ほとんどの効果は、40 mm以下のローラで濃度依存性でした。l-ウニチン-L-アスパラギットのために、NAFLDで損なわれている異化/エネルギー代謝の代謝キャリアと標的に対する広範な再構成効果を示します。これらの発見は、NAFLDを予防および/または緩和するための安全で効果的で費用対効果の高い基本薬としてローラを確立するためのさらなる調査を強く提唱しています。

l-Ornithine- l-aspartate (LOLA) reduces toxic ammonium (NH3) plasma levels in hepatic encephalopathy. NH3 detoxification/excretion is achieved by its incorporation into urea and glutamine via activation of carbamoyl phosphate synthetase 1 (CSP1) by l-ornithine and stimulation of arginase by l-aspartate. We aimed at identifying additional molecular targets of LOLA as a potential treatment option for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). In primary hepatocytes from NAFLD patients, urea cycle enzymes CSP1 and ornithine transcarbamylase (OTC) increase, while the catabolism of branched-chain amino acids (BCAAs) decreases with disease severity. In contrast, LOLA increased the expression rates of the BCAA enzyme transcripts bcat2, bckdha, and bckdk. In untreated HepG2 hepatoblastoma cells and HepG2-based models of steatosis, insulin resistance, and metabolic syndrome (the latter for the first time established herein), LOLA reduced the release of NH3; beneficially modulated the expression of genes related to fatty acid import/transport (cd36, cpt1), synthesis (fasn, scd1, ACC1), and regulation (srbf1); reduced cellular ATP and acetyl-CoA; and favorably modulated the expression of master regulators/genes of energy balance/mitochondrial biogenesis (AMPK-α, pgc1α). Moreover, LOLA reconstituted the depolarized mitochondrial membrane potential, while retaining mitochondrial integrity and avoiding induction of superoxide production. Most effects were concentration-dependent at ≤40 mM LOLA. We demonstrate for l-ornithine-l-aspartate a broad range of reconstituting effects on metabolic carriers and targets of catabolism/energy metabolism impaired in NAFLD. These findings strongly advocate further investigations to establish LOLA as a safe, efficacious, and cost-effective basic medication for preventing and/or alleviating NAFLD.