Hepatokine itih3は、ミトコンドリアの生体エネルギーとde novo脂肪発生をダウンレギュレートすることにより、肝脂肪症から保護します

最近の研究では、肝臓としても知られる肝臓分泌タンパク質が、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の進行に対する正常な発達、肥満、および単純な脂肪症を調節することが示されています。マウスの約100人の多様な近交系株のパネルと肥満手術患者のコホートを使用して、そのようなヘパトカイン、インタートリプシン阻害剤重鎖3（ITIH3）は、重度の非アルコール性脂肪肝疾患で徐々に低いことがわかりました（NAFLD）ITIH3/ITIH3発現とNAFLDの重症度との逆の関係を強調する疾患状態。フォローアップ動物および細胞培養モデルは、肝臓ITIH3の過剰発現がそれぞれ肝臓トリグリセリドと脂質液滴の蓄積を低下させることを実証しました。逆に、マウスのITIH3ノックダウンは、2つの独立したNAFLDモデルで肝臓トリグリセリドを増加させました。機械的には、ITIH3はミトコンドリア呼吸を減少させ、これにより、肝脂肪発生をダウンレギュレートすることにより、肝臓トリグリセリドを減少させました。これには、STAT1シグナル伝達とSTAT3発現の増加が伴い、どちらもNAFLD/NASHから保護することが知られています。我々の発見は、hepatokine itih3を潜在的なバイオマーカーおよび/またはNAFLDの治療として示しています。

Recent studies demonstrate that liver secretory proteins, also known as hepatokines, regulate normal development, obesity, and simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) progression. Using a panel of ∼100 diverse inbred strains of mice and a cohort of bariatric surgery patients, we found that one such hepatokine, inter-trypsin inhibitor heavy chain 3 (ITIH3), was progressively lower in severe non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) disease states highlighting an inverse relationship between Itih3/ITIH3 expression and NAFLD severity. Follow-up animal and cell culture models demonstrated that hepatic ITIH3 overexpression lowered liver triglyceride and lipid droplet accumulation, respectively. Conversely, ITIH3 knockdown in mice increased the liver triglyceride in two independent NAFLD models. Mechanistically, ITIH3 reduced mitochondrial respiration and this, in turn, reduced liver triglycerides, via downregulated de novo lipogenesis. This was accompanied by increased STAT1 signaling and Stat3 expression, both of which are known to protect against NAFLD/NASH. Our findings indicate hepatokine ITIH3 as a potential biomarker and/or treatment for NAFLD.