後天性視床下部肥満の治療のためのセットメラノチド：フェーズ2、オープンラベル、多施設試験

背景：視床下部の損傷に起因する視床下部肥満は、メラノコルチンシグナル伝達に影響する可能性があります。視床下部肥満の治療のために、メラノコルチン-4受容体アゴニストセトメラノチドを調査しました。 方法：このフェーズ2、オープンラベル、多施設試験は、米国の5つのセンターで行われました。適格な患者は6歳から40歳の肥満と視床下部損傷の病歴、または手術、化学療法、または放射線療法で治療された視床下部に影響を与える非悪性腫瘍の診断の既往がありました。Setmelanotideを3・0 mgの用量まで滴定し、合計16週間の間、1日1回皮下投与しました。主要エンドポイントは、この集団の5％未満の歴史的制御率と比較して、16週間後にベースラインから少なくとも5％のBMIの減少を持つ患者の割合でした。プライマリエンドポイントは、少なくとも1回のセットメラノチドを受けたベースラインデータを持つすべての患者を含む完全な分析セットを使用して分析されました。安全性は、少なくとも1回の研究薬を投与されたすべての患者で評価されました。この試験はClinicalTrials.gov（NCT04725240）に登録されており、完了しています。 調査結果：2021年6月6日から2022年1月13日の間に、19人の患者が包含のためにスクリーニングされました。1人の患者が除外され、18人が登録され、少なくとも1回のセットメラノチドを投与されました。患者は主に白人（n = 14 [78％]）および男性（n = 11 [61％]）でした。登録された患者の平均年齢は15・0歳（SD 5・3）、平均BMIの38・0 kg/m2（SD 6・5）でした。登録された18人の患者のうち、18人の患者のうち16人（89％）が研究を完了し、16週間後にベースラインから少なくとも5％のBMIの減少の主要エンドポイントを満たしました（p <0・0001）。すべての患者にわたるBMIの平均減少は15％でした（SD 10）。患者の複合的な割合は、臨床的に意味のある変化（89％、90％CI 69-98％; P <0・0001）を持ち、18歳未満の患者のBMI Zスコアの少なくとも0・2ポイントの減少を含むことを含みます（92％、68-100％。12歳以上の患者は、空腹スコアが45％減少しました。頻繁な有害事象には、吐き気（61％）、嘔吐（33％）、皮膚の色素沈着（33％）、および下痢（22％）が含まれます。長期延長研究（NCT03651765）で治療を続けた14人の患者のうち、12人が出版時に少なくとも12か月の治療を完了し、インデックストライアルベースラインから-26％（SD 12）のBMIの平均変化を示しました。 解釈：これらの発見は、視床下部肥満の新しい効果的な治療としてのセットメラノチドをサポートしています。 資金調達：リズム医薬品。

BACKGROUND: Hypothalamic obesity resulting from hypothalamic damage might affect melanocortin signalling. We investigated the melanocortin-4 receptor agonist setmelanotide for treatment of hypothalamic obesity. METHODS: This phase 2, open-label, multicentre trial was done in five centres in the USA. Eligible patients were aged between 6 and 40 years with obesity and history of hypothalamic injury or diagnosis of a non-malignant tumour affecting the hypothalamus that was treated with surgery, chemotherapy, or radiation. Setmelanotide was titrated up to a dose of 3·0 mg and administered subcutaneously once a day for a total duration of 16 weeks. The primary endpoint was the proportion of patients with a reduction in BMI of at least 5% from baseline after 16 weeks, compared with a historic control rate of less than 5% in this population. The primary endpoint was analysed using the full analysis set, which includes all patients with baseline data who received at least one dose of setmelanotide. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of study drug. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04725240) and is complete. FINDINGS: Between June 6, 2021, and Jan 13, 2022, 19 patients were screened for inclusion. One patient was excluded, and 18 were enrolled and received at least one dose of setmelanotide. Patients were primarily White (n=14 [78%]) and male (n=11 [61%]). Enrolled patients had a mean age of 15·0 years (SD 5·3) and a mean BMI of 38·0 kg/m2 (SD 6·5). Of 18 patients enrolled, 16 (89%) of 18 patients completed the study and met the primary endpoint of reduction in BMI of at least 5% from baseline after 16 weeks (p<0·0001). The mean reduction in BMI across all patients was 15% (SD 10). A composite proportion of patients had a clinically meaningful change (89%, 90% CI 69-98%; p<0·0001), comprising a reduction in BMI Z score of at least 0·2 points for patients younger than 18 years (92%, 68-100%; p<0·0001) and reduction in bodyweight of at least 5% for patients aged 18 years or older (80%, 34-99%; p<0·0001). Patients aged 12 years or older had a mean reduction in hunger score of 45%. Frequent adverse events included nausea (61%), vomiting (33%), skin hyperpigmentation (33%), and diarrhoea (22%). Of 14 patients who continued treatment in a long-term extension study (NCT03651765), 12 completed at least 12 months of treatment at the time of publication and had a mean change in BMI of -26% (SD 12) from index trial baseline. INTERPRETATION: These findings support setmelanotide as a novel effective treatment of hypothalamic obesity. FUNDING: Rhythm Pharmaceuticals.