腎細胞癌の骨転移における6つのタンパク質シグネチャの臨床的意味

骨転移は、生活の質と予後が低い腎細胞癌（RCC）から普及しています。私たちの以前のプロテオミクス分析では、骨伝染RCC細胞の調節不全タンパク質が特定されました。この研究では、複数の臨床コホートを使用してこれらのタンパク質の臨床的意味をさらに調べました。腫瘍隣接する正常組織と比較して、RCC腫瘍組織に有意なアップレギュレーションを持つ6つのタンパク質を特定しました（P <0.05）。これらの6つのタンパク質エンコード遺伝子の高発現は、TCGA-KIRC（腎臓腎透析細胞癌）コホート（ログランクテストP = 2.7E-05）の生存率が低いことと有意に相関し、それらはすべて個別に逆相関がありました。VHLおよびPBRM1の遺伝子発現（P <0.001）、およびVEGFAの発現（P <0.001）との陽性相関を使用します。さらなる遺伝子セット変動分析（GSVA）は、RCC腫瘍微小環境におけるTh17細胞濃縮および陰性CD8 T細胞浸潤との正の相関を明らかにしました。前処理腫瘍におけるこれらの6つの遺伝子の高発現は、抗PDL1治療患者（n = 428）でより長い全生存（OS）（P = 0.027）を支持します。1つの上腕骨転移RCC患者を抗PDL1抗体薬物アテゾリズマブで治療しました。彼の腎摘出腫瘍組織の6つのタンパク質の発現の上昇を調べた後、4つの治療後に骨折部位の腫瘍が著しく縮小しました。これらの結果は、RCC骨転移の予後における6タンパク質の署名と免疫チェックポイント阻害剤治療に対する反応の臨床的意味を完全に示唆しています。

Bone metastases is prevalent from renal cell carcinoma (RCC) with poor quality of life and prognosis. Our previous proteomics analysis identified dysregulated proteins in the bone-tropism RCC cells. In this study, we further examined the clinical implications of these proteins using multiple clinical cohorts. We identified 6 proteins with significant upregulation in RCC tumor tissue in comparing to tumor adjacent normal tissue (p<0.05). High expression of these 6 protein-encoding genes significantly correlates with a poor survival in the TCGA-KIRC (Kidney renal clear cell carcinoma) cohort (log-rank test p=2.7e-05), and they all individually had a reverse-correlation with the gene expression of VHL and PBRM1 (p<0.001), and positive-correlation with the expression of VEGFA (p<0.001). Further gene set variation analysis (GSVA) revealed positive correlation with Th17 cells enrichment and negative CD8 T cell infiltration in the RCC tumor microenvironment. High expression of these 6 genes in pretreatment tumors favors longer overall survival (OS)(p=0.027) in anti-PDL1 treated patients (n=428). We treated one humeral metastases RCC patient with the anti-PDL1 antibody drug atezolizumab after examined the elevated expression of the 6 proteins in his nephrectomy tumor tissue, the tumor at the fracture site shrunk remarkably after four courses of treatment. These results altogether suggest a clinical implication of the 6-protein signature in RCC bone metastasis prognosis and response to immune-checkpoint inhibitor treatment.