疾患の原因となる変異の存在下でのミオシン触媒ATP加水分解：メカニズムを修復する方法としてのMavacamten

肥大性心筋症は、遺伝性心筋症の最も一般的な形態の1つです。MavaCamtenは、野生型の活動スクリーニングを介して同定されたクラス初のミオシン変調器であり、閉塞性肥大性心筋症（HCM）の治療のためにFDAが承認しています。この薬は心臓β-ミョシンに選択的に結合し、ミオシン機能を阻害して心臓収縮性を低下させます。この薬はミオシンクロスブリッジサイクルの複数のステップに影響を与えると考えられていますが、その詳細な作用メカニズムはまだ調査中です。全体的なクロスブリッジサイクルの個々のステップを照会して、完全な作用メカニズムを解明する必要があります。この研究では、ヒト心臓β-ミオシンのATP加水分解ステップのダイナミクスと速度に関する薬物の作用に関する洞察を得るために、反応性軌道を生成するために、希少イベント遷移パスサンプリング方法を利用します。化学段階でのこれらの変異によって引き起こされる変化に対する薬物の効果を観察するために、3つの既知のHCM原因ミオシン変異：R453C、P710R、およびR712Lを研究します。この作業の時点では、薬物結合ミオシンの結晶構造は利用できなかったため、分子ドッキングアプローチを利用して薬物結合システムのモデルを作成しました。1つのケースでは、薬物の有意な効果が見つかります。この場合、反応の実際のメカニズムは変異によって野生型から変化します。薬物は、加水分解速度を野生型レベルまでと反応のメカニズムの両方を回復します。これは、テストされていない突然変異に対する薬物の効果を確認する方法です。

Hypertrophic cardiomyopathy is one of the most common forms of genetic cardiomyopathy. Mavacamten is a first-in-class myosin modulator that was identified via activity screening on the wild type, and it is FDA-approved for the treatment of obstructive hypertrophic cardiomyopathy (HCM). The drug selectively binds to the cardiac β-myosin, inhibiting myosin function to decrease cardiac contractility. Though the drug is thought to affect multiple steps of the myosin cross-bridge cycle, its detailed mechanism of action is still under investigation. Individual steps in the overall cross-bridge cycle must be queried to elucidate the full mechanism of action. In this study, we utilize the rare-event method of transition path sampling to generate reactive trajectories to gain insights into the action of the drug on the dynamics and rate of the ATP hydrolysis step for human cardiac β-myosin. We study three known HCM causative myosin mutations: R453C, P710R, and R712L to observe the effect of the drug on the alterations caused by these mutations in the chemical step. Since the crystal structure of the drug-bound myosin was not available at the time of this work, we created a model of the drug-bound system utilizing a molecular docking approach. We find a significant effect of the drug in one case, where the actual mechanism of the reaction is altered from the wild type by mutation. The drug restores both the rate of hydrolysis to the wildtype level and the mechanism of the reaction. This is a way to check the effect of the drug on untested mutations.