抗体薬物コンジュゲートサシトゥズマブゴビテカンは、乳がん患者における連続したTOP1/PARP阻害剤がん治療戦略を可能にします

目的：抗体薬物コンジュゲート（ADC）サシトゥズマブゴビテカン（SG）は、トポイソメラーゼ1（TOP1）阻害剤SN-38を含み、栄養芽細胞細胞表面抗原2（TROP-2）を標的とするモノクローナル抗体に結合します。ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害は、TOP1阻害剤およびSGと相乗的になる可能性がありますが、全身PARPとTOP1阻害剤を組み合わせた以前の研究は、用量制限骨髄抑制により失敗しました。ここでは、革新的な順次投与スケジュールを採用して、SGとタラゾパリブのメカニズムと臨床の実現可能性を評価します。 患者と方法：in vitroモデルでは薬力学的エンドポイントをテストし、第1B臨床試験（NCT04039230）では、転移性トリプルネガティブ乳癌（MTNBC）を有する30人の患者が、同時（n = 7）または順次（n =23）スケジュール。結果の測定には、推奨されるフェーズ2用量（RP2D）の安全性、忍容性、予備的有効性、および確立が含まれます。 結果：SGを介したTop1iの腫瘍選択的送達は、非腫瘍毒性を減らし、時間窓を作成し、SGおよびPARP阻害の連続投与を可能にすると仮定しました。in vitroでは、連続SGに続いてタラゾパリブがTop1切断複雑なクリアランスを遅らせ、DNA損傷を増加させ、アポトーシスを促進しました。臨床試験では、連続SG/タラゾパリブが一次目標を達成し、用量制限毒性（DLT）なしで7.6か月のPFSの中央値を実証しましたが、同時投与量は2.3か月のPFSと重度の骨髄抑制を含む複数のDLTを生成しました。 結論：SGはタラゾパリブと同時に投与されますが、治療窓が不十分なため臨床的に容認されませんが、SGの連続投与は実行可能な戦略であることが証明されました。これらの発見は、組み合わせのさらなる臨床開発をサポートし、ADCベースの療法が新しいメカニズムベースの投与戦略を促進する可能性があることを示唆しています。

PURPOSE: The Antibody-Drug Conjugate (ADC) Sacituzumab govitecan (SG) comprises the topoisomerase 1 (TOP1) inhibitor SN-38, coupled to a monoclonal antibody targeting trophoblast cell surface antigen 2 (TROP-2). Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibition may synergize with TOP1 inhibitors and SG, but previous studies combining systemic PARP and TOP1 inhibitors failed due to dose-limiting myelosuppression. Here, we assess proof-of-mechanism and clinical feasibility for SG and talazoparib employing an innovative sequential dosing schedule. PATIENTS AND METHODS: In vitro models tested pharmacodynamic endpoints, and in a phase 1b clinical trial (NCT04039230) 30 patients with metastatic Triple-Negative Breast Cancer (mTNBC) received SG and talazoparib using a concurrent (N=7) or sequential (N=23) schedule. Outcome measures included safety, tolerability, preliminary efficacy and establishment of a recommended phase 2 dose (RP2D). RESULTS: We hypothesized that tumor-selective delivery of TOP1i via SG would reduce non-tumor toxicity and create a temporal window, enabling sequential dosing of SG and PARP inhibition. In vitro, sequential SG followed by talazoparib delayed TOP1 cleavage complex clearance, increased DNA damage and promoted apoptosis. In the clinical trial, sequential SG/talazoparib successfully met primary objectives and demonstrated median PFS of 7.6 months without Dose-Limiting Toxicities (DLTs), while concurrent dosing yielded 2.3 months PFS and multiple DLTs including severe myelosuppression. CONCLUSIONS: While SG dosed concurrently with talazoparib is not tolerated clinically due to an insufficient therapeutic window, sequential dosing of SG then talazoparib proved a viable strategy. These findings support further clinical development of the combination and suggest that ADC-based therapy may facilitate novel, mechanism-based dosing strategies.