APOE3-R136S変異は、CGAS-STING-IFN阻害を介してタウの病理に対する回復力を付与します

非標識：APOE3（E3 S/S）遺伝子のクライストチャーチ変異（R136）は、因果PSEN1変異とキャリア1のアミロイドベータ病理学の高レベルにもかかわらず、低いTAU病理と認知機能低下の減速に関連しています。ただし、E3 S/S変異が保護を付与できる分子効果は不明のままです。ここでは、マウスAPOEをタオパシーの背景に野生型のヒトE3またはE3 S/Sに置き換えました。R136S変異は、タウの負荷を著しく緩和し、タウ誘発性のシナプス喪失、ミエリン損失、および空間学習から保護しました。さらに、R136S変異は、in vivoおよびin vitroの両方でのタウ病理に対するミクログリアインターフェロン応答を減少させ、CGASスティングの活性化を抑制しました。Tau誘発性シナプス喪失に対して保護されたCGAS阻害剤を伴う野生型E3を運ぶタオパシーマウスの治療を行い、脳細胞タイプ全体のR136変異によって誘導されるものと同様のトランスクリプトーム変化を誘導しました。したがって、CGAS-STING-IFN阻害は、タオパシーに対するR136の保護効果を再現します。 1文の要約：APOE3のR136S変異は、CGAS-Sting-IFNシグナル伝達経路をダウンレギュレートすることにより、TAU関連疾患プロセスに対する耐性を高めます。

UNLABELLED: The Christchurch mutation (R136S) on the APOE3 ( E3 S/S ) gene is associated with low tau pathology and slowdown of cognitive decline despite the causal PSEN1 mutation and high levels of amyloid beta pathology in the carrier 1 . However, the molecular effects enabling E3 S/S mutation to confer protection remain unclear. Here, we replaced mouse Apoe with wild-type human E3 or E3 S/S on a tauopathy background. The R136S mutation markedly mitigated tau load and protected against tau-induced synaptic loss, myelin loss, and spatial learning. Additionally, the R136S mutation reduced microglial interferon response to tau pathology both in vivo and in vitro , suppressing cGAS-STING activation. Treating tauopathy mice carrying wild-type E3 with cGAS inhibitor protected against tau-induced synaptic loss and induced similar transcriptomic alterations to those induced by the R136S mutation across brain cell types. Thus, cGAS-STING-IFN inhibition recapitulates the protective effects of R136S against tauopathy. ONE-SENTENCE SUMMARY: The R136S mutation on APOE3 enhances resistance to tau-related disease processes by downregulating the cGAS-STING-IFN signaling pathway.