Aspergillus fumigatusに対するヒト好中球エフェクター活性におけるBTK阻害剤誘導欠陥は、TNFαによって回復します

その活性部位（例えば、イブルチニブ[IBT]）の共有結合修飾によるブルートンのチロシンキナーゼ（BTK）の阻害は、複数のB細胞悪性腫瘍の好ましい治療法です。しかし、IBT処理された患者は、メカニズムがよく理解されていませんが、侵襲性の真菌感染症の影響を受けやすいです。好中球は、これらの感染症に対する主要な防御線です。したがって、Aspergillus fumigatusに対する原発性ヒト好中球エフェクター活性に対するIBTの影響を調べました。IBTは、好中球がA. fumigatusを殺し、反応性酸素種（ROS）産生、走化性、および食作用を強力に阻害する能力を著しく損なった。重要なことに、外因性TNFαは、IBTおよび新しい世代のBTK阻害剤によって課される欠陥を完全に補償し、好中球がA. fumigatus菌糸の成長を封じ込める能力を回復しました。TNFαのブロックは、健康な好中球のROS産生に影響を与えませんでしたが、外因性TNFαがIBT処理された好中球の表現型を救うことを妨げました。TNFαの回復能力は、転写とは無関係でした。さらに、TNFαの添加は、IBT処理された好中球のROS産生を直ちに救助し、TNFαがBTKに依存しないシグナル伝達経路を介して機能したことを示しています。最後に、TNFαは、IBT療法を受けている患者からの初代好中球のエフェクター活性を回復しました。全体として、我々のデータは、TNFαが原発性ヒト好中球におけるBTKの阻害によって課される抗真菌性免疫ブロックを救うことを示しています。

Inhibition of Bruton's tyrosine kinase (BTK) through covalent modifications of its active site (e.g., ibrutinib [IBT]) is a preferred treatment for multiple B cell malignancies. However, IBT-treated patients are more susceptible to invasive fungal infections, although the mechanism is poorly understood. Neutrophils are the primary line of defense against these infections; therefore, we examined the impact of IBT on primary human neutrophil effector activity against Aspergillus fumigatus. IBT significantly impaired the ability of neutrophils to kill A. fumigatus and potently inhibited reactive oxygen species (ROS) production, chemotaxis, and phagocytosis. Importantly, exogenous TNFα fully compensated for defects imposed by IBT and newer-generation BTK inhibitors and restored the ability of neutrophils to contain A. fumigatus hyphal growth. Blocking TNFα did not impact ROS production in healthy neutrophils but prevented exogenous TNFα from rescuing the phenotype of IBT-treated neutrophils. The restorative capacity of TNFα was independent of transcription. Moreover, the addition of TNFα immediately rescued ROS production in IBT-treated neutrophils indicating that TNFα worked through a BTK-independent signaling pathway. Finally, TNFα restored effector activity of primary neutrophils from patients on IBT therapy. Altogether, our data indicate that TNFα rescues the antifungal immunity block imposed by inhibition of BTK in primary human neutrophils.