用量分解発現プロテオミクスによる細胞薬の表現型の分子基盤を復号化する

プロテオミクスは、ターゲットデコンボリューションから作用機序（MOA）解明、および薬物反応のバイオマーカーの特定に至るまで、創薬に重要な貢献をしています。ここでは、細胞薬物MOAを通知する薬物誘発性タンパク質発現変化の全用量反応特性を測定するプロテオーム全体のアプローチであるDecrypteを紹介します。144個の臨床薬物と8,000個のタンパク質に対する研究化合物をアッセイすると、100万個以上の用量反応曲線が生じ、ProteomicsDBとカスタム構築の光沢のあるアプリでオンラインでインタラクティブに探索できます。集合データの分析は、既知の表現型薬物効果の分子説明を提供し、人間の薬のMOAの新しい側面を明らかにしました。ヒストン脱アセチルゼ阻害剤は、T細胞受容体複合体を強力かつ強く下方制御し、in vitroおよびex vivoでヒトT細胞活性化の障害をもたらすことがわかりました。これは、特定のリンパ腫および自己免疫疾患におけるヒストン脱アセチラーゼ阻害剤の有効性について合理的な説明を提供し、固形腫瘍の治療におけるパフォーマンスの低下を説明します。

Proteomics is making important contributions to drug discovery, from target deconvolution to mechanism of action (MoA) elucidation and the identification of biomarkers of drug response. Here we introduce decryptE, a proteome-wide approach that measures the full dose-response characteristics of drug-induced protein expression changes that informs cellular drug MoA. Assaying 144 clinical drugs and research compounds against 8,000 proteins resulted in more than 1 million dose-response curves that can be interactively explored online in ProteomicsDB and a custom-built Shiny App. Analysis of the collective data provided molecular explanations for known phenotypic drug effects and uncovered new aspects of the MoA of human medicines. We found that histone deacetylase inhibitors potently and strongly down-regulated the T cell receptor complex resulting in impaired human T cell activation in vitro and ex vivo. This offers a rational explanation for the efficacy of histone deacetylase inhibitors in certain lymphomas and autoimmune diseases and explains their poor performance in treating solid tumors.