適応型および焦点サンプリングによる長距離生物学的プロトン化ダイナミクスのQM/MM自由エネルギー計算

水媒介プロトン移動反応は、生物学的エネルギー変換から代謝における化学変換に至るまで、広範囲の生化学システムの触媒プロセスの中心です。しかし、このような複雑な生化学反応の正確な計算処理は非常に困難であり、特にハイブリッド量子/古典（QM/mm）アプローチと自由エネルギーシミュレーションを組み合わせたマルチスケール法の適用が必要です。ここでは、生物系における長距離プロトン化ダイナミクスのマルチスケールシミュレーションのための、新しい高度なサンプリング方法のユニークな探索力と密度汎関数理論（DFT）ベースのQM/MM自由エネルギー法を組み合わせます。この点で、複数のウォーカー/魅力的なメタダイナミックと拡張システム適応バイアス力法（MWE）を組み合わせることで、複雑な生化学システムにおける水を介したプロトン移動反応の探索のための強力なアプローチを提供することを示します。MWEメソッドをQM/MM傘のサンプリングとも比較して組み合わせ、自由エネルギー景観のサンプリングを幾何学（プロトン移動距離の線形組み合わせ）と物理的（過剰電荷の中心）反応座標の両方を調べ、これらがどのように影響するかを示します。平均力（PMF）のポテンシャルの収束と活性化自由エネルギー。QM/MM-MWEメソッドは、呼吸器複合体Iの非常に複雑なプロトンチャネルの前方および逆穴の移動メカニズムとともに、直接および水を介したプロトン移動経路の両方を効率的に探索できることがわかりますが、QM/MM-USアプローチは示す選択された長距離プロトン移動経路の体系的な収束。この点で、複数のプロトン移動経路に沿ったPMFが回復し、QM/MM-MWE/FOCUSED US（FUS）スキームの両方のアプローチの強度を組み合わせて回復し、複雑なIのプロトン移動原理に関する新しい機械的洞察を明らかにすることを示しています。。

Water-mediated proton transfer reactions are central for catalytic processes in a wide range of biochemical systems, ranging from biological energy conversion to chemical transformations in the metabolism. Yet, the accurate computational treatment of such complex biochemical reactions is highly challenging and requires the application of multiscale methods, in particular hybrid quantum/classical (QM/MM) approaches combined with free energy simulations. Here, we combine the unique exploration power of new advanced sampling methods with density functional theory (DFT)-based QM/MM free energy methods for multiscale simulations of long-range protonation dynamics in biological systems. In this regard, we show that combining multiple walkers/well-tempered metadynamics with an extended system adaptive biasing force method (MWE) provides a powerful approach for exploration of water-mediated proton transfer reactions in complex biochemical systems. We compare and combine the MWE method also with QM/MM umbrella sampling and explore the sampling of the free energy landscape with both geometric (linear combination of proton transfer distances) and physical (center of excess charge) reaction coordinates and show how these affect the convergence of the potential of mean force (PMF) and the activation free energy. We find that the QM/MM-MWE method can efficiently explore both direct and water-mediated proton transfer pathways together with forward and reverse hole transfer mechanisms in the highly complex proton channel of respiratory Complex I, while the QM/MM-US approach shows a systematic convergence of selected long-range proton transfer pathways. In this regard, we show that the PMF along multiple proton transfer pathways is recovered by combining the strengths of both approaches in a QM/MM-MWE/focused US (FUS) scheme and reveals new mechanistic insight into the proton transfer principles of Complex I. Our findings provide a promising basis for the quantitative multiscale simulations of long-range proton transfer reactions in biological systems.