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コロナウイルス（COV）感染は、世界中の人間に伝染性および致命的な呼吸器疾患を引き起こしています。COV 3-キモトリプシン様プロテアーゼ（3ClproまたはMPRO）は、ウイルス成熟に重要な役割を果たし、その二量体の立体構造の維持はウイルス活動に重要です。したがって、3ClProのアロステリックに調節された二量体化を薬物開発目標として採用できます。ここでは、質量分析（HDX-MS）テクノロジーと組み合わせた水素/重水素交換を使用して、3Clpro二量体化のアロステリック調節メカニズムを調査しました。3Clproのn-fingerに直接結合されたフラグタグは、二量体インターフェイスでHDX速度を有意に増加させ、3clproがダイマーからモノマーに変換されることがわかりました。モノマーであるSARS-COV-2の3Clpro変異体も、重水素交換の増加を示しました。アロステリック阻害剤のガストロデノールのほとんどのベタコロナウイルス3ClPROSへの結合により、アロステリック重水素交換が増加し、結合時にCOV 3Clproの単量体の立体構造が生じました。分子動力学（MD）シミュレーション分析により、Cov 3Clproでのガストロデノールの作用の分子メカニズムがさらに示されました：SARS-COV-2 3Clproへのガストロデノールの結合により、ダイマー界面の水素結合が破壊されました。これらの結果は、ガストロデノールが潜在的な広範囲の抗ベタコロナウイルス薬である可能性があることを示唆しています。
コロナウイルス（COV）感染は、世界中の人間に伝染性および致命的な呼吸器疾患を引き起こしています。COV 3-キモトリプシン様プロテアーゼ（3ClproまたはMPRO）は、ウイルス成熟に重要な役割を果たし、その二量体の立体構造の維持はウイルス活動に重要です。したがって、3ClProのアロステリックに調節された二量体化を薬物開発目標として採用できます。ここでは、質量分析（HDX-MS）テクノロジーと組み合わせた水素/重水素交換を使用して、3Clpro二量体化のアロステリック調節メカニズムを調査しました。3Clproのn-fingerに直接結合されたフラグタグは、二量体インターフェイスでHDX速度を有意に増加させ、3clproがダイマーからモノマーに変換されることがわかりました。モノマーであるSARS-COV-2の3Clpro変異体も、重水素交換の増加を示しました。アロステリック阻害剤のガストロデノールのほとんどのベタコロナウイルス3ClPROSへの結合により、アロステリック重水素交換が増加し、結合時にCOV 3Clproの単量体の立体構造が生じました。分子動力学（MD）シミュレーション分析により、Cov 3Clproでのガストロデノールの作用の分子メカニズムがさらに示されました：SARS-COV-2 3Clproへのガストロデノールの結合により、ダイマー界面の水素結合が破壊されました。これらの結果は、ガストロデノールが潜在的な広範囲の抗ベタコロナウイルス薬である可能性があることを示唆しています。
Coronavirus (CoV) infections have caused contagious and fatal respiratory diseases in humans worldwide. CoV 3-chymotrypsin-like proteases (3CLpro or Mpro) play an important role in viral maturation, and maintenance of their dimeric conformation is crucial for viral activity. Therefore, allosterically regulated dimerization of 3CLpro can be employed as a drug development target. Here, we investigated the allosteric regulatory mechanism of 3CLpro dimerization by using hydrogen/deuterium exchange coupled with mass spectrometry (HDX-MS) technology. We found that the FLAG tag directly coupled to the N-finger of 3CLpro significantly increased HDX kinetics at the dimer interface, and 3CLpro transformed from a dimer to a monomer. The 3CLpro mutants of SARS-CoV-2, which are monomeric, also exhibited increased deuterium exchange. Binding of the allosteric inhibitor Gastrodenol to most betacoronavirus 3CLpros led to increased allosteric deuterium exchange, resulting in the monomeric conformation of the CoV 3CLpro upon binding. Molecular dynamics (MD) simulation analysis further indicated the molecular mechanism of action of Gastrodenol on CoV 3CLpro: binding of Gastrodenol to SARS-CoV-2 3CLpro destroyed the hydrogen bond in the dimer interface. These results suggest that Gastrodenol may be a potential broad-spectrum anti-betacoronavirus drug.
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