用量発見試験での埋め戻しのためのベイジアン応答に適応性のあるランダム化の実装と評価

継続的な再評価法などの用量発見試験における従来のアプローチは、最大容認された用量を特定することに焦点を当てています。特に標的剤または免疫療法を伴う腫瘍学において、現代の初期段階の用量発見試験では、より関連性の高い目的は、有効性を最大化しながら耐えられるものを最大化する最低用量レベルを特定することです。患者を現在の最も耐性のある用量よりも低い用量レベルに割り当てる慣行として定義された埋め戻しは、追加の薬物動態、薬力学、バイオマーカーのデータを収集して、その後の研究に進むために進行するための最も適切な用量を推奨することが提案されています。埋め戻しのための最初の正式なフレームワーク[5]は、研究が現在存在している用量レベル以下の投与量の間で同等の確率でランダムフィル患者をランダム化する患者を均等にしました。ここでは、バックフィル患者にベイズの反応適応ランダム化を使用することを提案します。埋め戻しに対するこの患者指向のアプローチは、新興データに基づいてより高い予想される有効性を備えた、より多くの患者をバックフィルセットの用量レベルに割り当てることを目的としています。バックフィルセットは、用量発見アルゴリズムの用量以下の用量を構成します。研究完了時に、集合的な患者データは用量反応曲線を通知し、毒性と有効性のバランスをとる最適な用量レベルを示唆しています。多様な臨床試験の設定にわたるシミュレーション研究は、ベイズの反応に適応性のあるランダム化を使用した逆充填戦略が、患者指向の患者割り当て手順をもたらす可能性があることを示しています。この貢献は、患者指向の埋め戻しのための方法論的フレームワークと実用的な実装を提供し、初期段階の試験での設計と分析の考慮事項を網羅しています。

Traditional approaches in dose-finding trials, such as the continual reassessment method, focus on identifying the maximum tolerated dose. In contemporary early-phase dose-finding trials, especially in oncology with targeted agents or immunotherapy, a more relevant aim is to identify the lowest dose level that maximises efficacy whilst remaining tolerable. Backfilling, defined as the practice of assigning patients to dose levels lower than the current highest tolerated dose, has been proposed to gather additional pharmacokinetic, pharmacodynamic and biomarker data to recommend the most appropriate dose to carry forward for subsequent studies. The first formal framework [5] for backfilling proposed randomising backfill patients with equal probability among those doses below the dose level where the study is currently at. Here, we propose to use Bayesian response-adaptive randomisation to backfill patients. This patient-oriented approach to backfilling aims to allocate more patients to dose levels in the backfill set with higher expected efficacy based on emerging data. The backfill set constitutes of the doses below the dose the dose-finding algorithm is at. At study completion, collective patient data inform the dose-response curve, suggesting an optimal dose level balancing toxicity and efficacy. Our simulation study across diverse clinical trial settings demonstrates that a backfilling strategy using Bayesian response-adaptive randomisation can result in a patient-oriented patient assignment procedure which simultaneously enhances the likelihood of correctly identifying the most appropriate dose level. This contribution offers a methodological framework and practical implementation for patient-oriented backfilling, encompassing design and analysis considerations in early-phase trials.