非HLAアンジオテンシン型-1受容体自己抗体は、パーキンソン病モデルのグラフトされたニューロンの長期的な損失を媒介します

背景：臨床試験では、新しいin vitro幹細胞源に置き換えられる可能性のあるドーパミン作動性前駆体の移植が宿主組織に統合され、パーキンソン病（PD）の運動症状を緩和できるという証拠が提供されています。一部の患者では、移植片由来の機能的改善を観察してから数ヶ月後に移植片機能の劣化が発生しました。末梢器官の拒絶は、当初HLA特異的抗体に関連していた。ただし、非HLA抗体の役割は現在、拒絶にも関連していると考えられています。アンジオテンシン-II型受容体自己抗体（AT1-AA）は、AT1受容体のアゴニストとして作用します。AT1-AAは、異なる固体臓器や造血幹細胞の移植後の移植片機能障害または拒絶と最も広く関連する非HLA抗体です。しかし、ドーパミン作動性移植片におけるAT1-AAの存在と可能な機能的効果、および移植片生存に対するカンデサルタンなどのAT1受容体遮断薬（ARB）による治療の効果については知られていません。 方法：6-ヒドロキシドパミンPDラットモデルでは、ARBカンデサルタンによる慢性治療の短期（10日間）および長期（3か月）効果を研究しました。同様に、血清およびCSF AT1-AAレベルに対するドーパミン作動性除神経と移植の影響。グラフトされたニューロン中のAT1受容体の発現は、レーザー捕捉微小測位によって決定されました。 結果：移植後の初期の期間では、生存した移植されたドーパミン作動性ニューロンの数は、処理された宿主と未処理の宿主（すなわち、カンデサルタンで処理されたコントロールラットとラット）の間で有意差はありませんでした。機械的外傷、成長因子/栄養素の欠如、虚血など、ドーパミン作動性細胞死の方が優勢です。しかし、移植後数ヶ月後、カンダータン治療群では、生存するドーパミン作動性ニューロンの数が大幅に多く、線条体ドーパミン作動性末端の密度が観察されました。数ヶ月間、移植ラットは、通常のコントロールよりも高いAT1-AAの血液および脳脊髄液レベルを示し、また、非グラフトされたパーキンソン症ラットよりも高いAT1-AAレベルを示しました。 結論：結果は、特にドーパミン作動性移植片前後のPD患者におけるカンデサルタンなどのARBの使用と、特にドーパミン作動性移植の候補者におけるPD患者のAT1-AAレベルを監視する必要性を示唆しています。

BACKGROUND: Clinical trials have provided evidence that transplants of dopaminergic precursors, which may be replaced by new in vitro stem cell sources, can integrate into the host tissue, and alleviate motor symptoms in Parkinson´s disease (PD). In some patients, deterioration of graft function occurred several months after observing a graft-derived functional improvement. Rejection of peripheral organs was initially related to HLA-specific antibodies. However, the role of non-HLA antibodies is now considered also relevant for rejection. Angiotensin-II type-1 receptor autoantibodies (AT1-AA) act as agonists of the AT1 receptors. AT1-AA are the non-HLA antibodies most widely associated with graft dysfunction or rejection after transplantation of different solid organs and hematopoietic stem cells. However, it is not known about the presence and possible functional effects of AT1-AA in dopaminergic grafts, and the effects of treatment with AT1 receptor blockers (ARBs) such as candesartan on graft survival. METHODS: In a 6-hydroxydopamine PD rat model, we studied the short-term (10 days)- and long-term (3 months) effects of chronic treatment with the ARB candesartan on survival of grafted dopaminergic neurons and microglial graft infiltration, as well as the effects of dopaminergic denervation and grafting on serum and CSF AT1-AA levels. The expression of AT1 receptors in grafted neurons was determined by laser capture microdissection. RESULTS: At the early period post-grafting, the number of grafted dopaminergic neurons that survived was not significantly different between treated and untreated hosts (i.e., control rats and rats treated with candesartan), probably because, just after grafting, other deleterious factors are predominant for dopaminergic cell death, such as mechanical trauma, lack of growth factors/nutrients and ischemia. However, several months post-grafting, we observed a significantly higher number of surviving dopaminergic neurons and a higher density of striatal dopaminergic terminals in the candesartan-treated group. For several months, grafted rats showed blood and cerebrospinal fluid levels of AT1-AA higher than normal controls, and also higher AT1-AA levels than non-grafted parkinsonian rats. CONCLUSIONS: The results suggest the use of ARBs such as candesartan in PD patients, particularly before and after dopaminergic grafts, and the need to monitor AT1-AA levels in PD patients, particularly in those candidates for dopaminergic grafting.