強力なVEGFR-2阻害剤としての3-フェノキシベンゾ酸の新しいカルボチオアミドおよびカルボキサミド誘導体：合成、分子ドッキング、細胞毒性評価

はじめに/背景：血管新生と腫瘍の発達との間の確立されたリンクのため、VEGFR-2を標的とするような抗血管新生治療薬の使用は、癌治療に対する有望なアプローチを提示します。現在の研究では、5つのヒドラジン-1-カルボチオアミド（化合物3A-E）と3つのヒドラジン-1-カルボキサミド誘導体（化合物4A-C）のセットが、3-フェノキシベンゾ酸から成功裏に合成されました。これらの化合物は、VEGFR-2チロシンキナーゼを阻害することにより、癌細胞を標的とすることを目的として、抗増殖剤として特別に作られました。 材料と方法：新しい誘導体は、従来の有機法によって合成され、その構造はIR、1HNMR、13CNMR、および質量分析によって異なりました。化合物の標的、分子の類似性、ADMET、および毒性プロファイルを特定するために、シリコの調査が実施されました。調製された化合物の細胞毒性活性は、3つのヒト癌細胞株（DLD1結腸直腸腺癌、HeLa子宮頸がん、およびHEPG2肝細胞癌）に対してin vitroで評価されました。細胞周期の進行およびアポトーシス誘導に対する先頭化合物の効果は、フローサイトメトリーによって調査され、治療によって引き起こされる特定のアポトーシス経路はRT-PCRおよび免疫ブロットによって評価されました。最後に、VEGFR-2に対する新しい化合物の阻害活性が測定されました。 結果：設計された誘導体は、分子ドッキング分析によって決定されるように、Sorafenib（標準VEGFR-2チロシンキナーゼ阻害剤）のVEGFR-2結合部位と同等の結合位置と相互作用を示しました。化合物4bは最も細胞毒性化合物であり、HELA細胞に対して最も低いIC50を達成しました。合成されたシリーズの強力な代表である化合物4Bは、G2/M相での細胞周期停止を誘導し、壊死およびアポトーシス性HELA細胞の割合を増加させ、CasPase 3を活性化しました。ソラフェニブに匹敵します。 結論：全体として、調査結果は、化合物4Bが新しい抗がん剤の開発の出発点として有望な未来を持っていることを示唆しています。

INTRODUCTION/BACKGROUND: Because of the well-established link between angiogenesis and tumor development, the use of antiangiogenic therapeutics, such as those targeting VEGFR-2, presents a promising approach to cancer treatment. In the current study, a set of five hydrazine-1-- carbothioamide (compounds 3a-e) and three hydrazine-1-carboxamide derivatives (compounds 4a-c) were successfully synthesized from 3-phenoxybenzoic acid. These compounds were specially created as antiproliferative agents with the goal of targeting cancer cells by inhibiting VEGFR-2 tyrosine kinase. MATERIALS AND METHODS: The new derivatives were synthesized by conventional organic methods, and their structure was versified by IR, 1HNMR, 13CNMR, and mass spectroscopy. In silico investigation was carried out to identify the compounds' target, molecular similarity, ADMET, and toxicity profile. The cytotoxic activity of the prepared compounds was evaluated in vitro against three human cancer cell lines (DLD1 colorectal adenocarcinoma, HeLa cervical cancer, and HepG2 hepatocellular carcinoma). The effects of the leading compound on cell cycle progression and apoptosis induction were investigated by flow cytometry, and the specific apoptotic pathway triggered by the treatment was evaluated by RT-PCR and immunoblotting. Finally, the inhibitory activities of the new compounds against VEGFR-2 was measured. RESULTS: The designed derivatives exhibited comparable binding positions and interactions to the VEGFR-2 binding site to that of sorafenib (a standard VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor), as determined by molecular docking analysis. Compound 4b was the most cytotoxic compound, achieving the lowest IC50 against HeLa cells. Compound 4b, a strong representative of the synthesized series, induced cell cycle arrest at the G2/M phase, increased the proportion of necrotic and apoptotic HeLa cells, and activated caspase 3. The EC50 value of compound 4b against VEGFR-2 kinase activity was comparable to sorafenib's. CONCLUSION: Overall, the findings suggest that compound 4b has a promising future as a starting point for the development of new anticancer drugs.