5-ヒドロキシトリプトファンのジペプチドによる腸神経セロトニン受容体の特異的拮抗作用：セロトニンが筋肉の神経叢におけるゆっくりしたシナプス励起のメディエーターであるという証拠

腸神経系の機能におけるセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT）の役割に関する研究は、5-HTの腸神経作用の特定の阻害剤の欠如によって妨げられています。3H-5-HTの飽和、可逆的、高親和性腸結合部位が最近特徴付けられ、放射線自発的に配置されました。3H-5-HT結合部位の親和性には、遊離ヒドロキシル基で置換されたインドールリングが必要です。これらの3H-5-HT結合部位は、腸内神経5-HT受容体であることが提案されています。この仮説は、3H-5-HTの電気生理学的に決定された作用の筋肉のニューロンに対する結合を阻害する化合物の能力を比較することにより、現在の研究でテストされました。5-メトキシトリプタミンは、腸内膜への3H-5-HTの結合を阻害せず、5-HTの効果をマイオマイベントニューロンの膜電位に及ぼす影響を模倣または拮抗しませんでした。5-ヒドロキシトリプトファン、N-アセチルおよびN-ヘキサノイル-5-ヒドロキシトリプトフィル-5-ヒドロキシトリプトファンアミド（5-HTP-DPおよびN-HEX-5-HTP-DPの2つのジペプチド（5-HTP-DPおよびN-HEX-5-HTP-DP）は、3H-5-HT（K1 = 0.25マイクロム用のk1 = 0.25マイクロム用のk1 = 0.25マイクロム用の結合を阻害しました。 。5-HTのマイクロ除去によって誘発された型間型ニューロンのゆっくりとしたシナプス後脱分極に、圧力マイクロ除去またはスーパーフュージョン（10 microM）によって適用される5-HTP-DP。5-HTP-DPは、ニコチン性高速シナプス電位の振幅の5-HT誘導前シナプスの減少もブロックしました。ただし、5-HTP-DP自体はこれらの応答に影響しませんでした。さらに、5-HTP-DPは、微小式物質Pに対する型型ニューロンの反応、アセチルコリンに対するムスカリン反応、または逆行性活動電位に影響を与えることもできませんでした。対照的に、両方のジペプチドは、麻痺性接続剤の繊維路の刺激に続いて、II/AHニューロン型/AHニューロンに見られる遅いシナプスポテンシャルをブロックしました。これらのデータは、腸内3H-5-HT結合部位が腸内神経5-HT受容体であり、5-ヒドロキシトリプトファンのジペプチドがこれらの受容体の特異的拮抗薬であり、5-HTが骨髄骨のゆっくりしたシナプス電位のメディエーターの1つであるという仮説をサポートしています。

Research on the role of serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) in the function of the enteric nervous system has been impeded by the lack of specific inhibitors of the enteric neural actions of 5-HT. Saturable, reversible, high affinity enteric binding sites for 3H-5-HT have recently been characterized and radioautographically located. Affinity for the 3H-5-HT binding site requires an indole ring substituted with a free hydroxyl group. These 3H-5-HT binding sites have been proposed to be enteric neural 5-HT receptors. This hypothesis was tested in the current study by comparing the ability of compounds to inhibit the binding of 3H-5-HT with their electrophysiologically determined actions on myenteric neurons. 5-Methoxytryptamine did not inhibit the binding of 3H-5-HT to enteric membranes and neither mimicked nor antagonized the effects of 5-HT on the membrane potential of myenteric neurons. Two dipeptides of 5-hydroxytryptophan, N-acetyl- and N-hexanoyl-5-hydroxytryptophyl-5-hydroxytryptophan amide (5-HTP-DP and N-hex-5-HTP-DP) inhibited the binding of 3H-5-HT (K1 = 0.25 microM for 5-HTP-DP and 1.19 microM for N-hex-5-HTP-DP). 5-HTP-DP applied by pressure microejection or superfusion (10 microM) antagonized the slow postsynaptic depolarization of myenteric neurons evoked by microejection of 5-HT. 5-HTP-DP also blocked the 5-HT-induced presynaptic reduction in amplitude of nicotinic fast synaptic potentials; however, 5-HTP-DP itself did not affect these responses. Moreover, 5-HTP-DP also failed to affect responses of myenteric neurons to microejected substance P, their muscarinic response to acetylcholine, or antidromic action potentials. In contrast, both dipeptides blocked the slow synaptic potentials seen in type II/AH neurons following stimulation of fiber tracts in interganglionic connectives. These data support the hypotheses that enteric 3H-5-HT binding sites are enteric neural 5-HT receptors, that dipeptides of 5-hydroxytryptophan are specific antagonists at these receptors, and that 5-HT is one of the mediators of slow synaptic potentials in the myenteric plexus.