設計されたCD47は、抗腫瘍免疫を強化するためにT細胞を保護します

CD47-SIRPα軸をブロックするように設計された採用されたT細胞および薬剤は、免疫系の異なる腕を活性化する有望ながん治療薬1,2です。ここでは、抗腫瘍の有効性を高めることを目的とした養子縁組したT細胞との組み合わせと組み合わせて抗CD47抗体を投与しましたが、キメラ抗原受容体（CAR）または工学的T細胞受容体を発現するT細胞の急速なマクロファージ媒介クリアランスによる治療効果が廃止されました。抗CD47-antibodyを介したCAR T細胞クリアランスは、効果的な安全スイッチとして機能するほど強力で速いものでした。この課題を克服するために、SIRPαを関与させ、抗CD47抗体によってブロックされない「私を食べない」信号を提供するCD47バリアントCD47（Q31p）（47E）を設計しました。47Eを発現するTCRまたはCAR T細胞は、抗CD47抗体による治療後のマクロファージによるクリアランスに耐性があり、腫瘍微小環境に対する実質的な持続的なマクロファージの動員を媒介します。募集されたマクロファージの多くはM2様プロファイル3を示しました3でしたが、併用療法は相乗的に抗腫瘍の有効性を強化しました。私たちの研究は、マクロファージがT細胞持続性の主要な調節因子として特定し、T細胞指向の治療薬とマクロファージを活性化するように設計された治療法を組み合わせるという基本的な課題を示しています。これは、T細胞とマクロファージの抗腫瘍効果を同時に活用できる治療アプローチを提供し、固形腫瘍に対する効力の強化を提供します。

Adoptively transferred T cells and agents designed to block the CD47-SIRPα axis are promising cancer therapeutics that activate distinct arms of the immune system1,2. Here we administered anti-CD47 antibodies in combination with adoptively transferred T cells with the goal of enhancing antitumour efficacy but observed abrogated therapeutic benefit due to rapid macrophage-mediated clearance of T cells expressing chimeric antigen receptors (CARs) or engineered T cell receptors. Anti-CD47-antibody-mediated CAR T cell clearance was potent and rapid enough to serve as an effective safety switch. To overcome this challenge, we engineered the CD47 variant CD47(Q31P) (47E), which engages SIRPα and provides a 'don't eat me' signal that is not blocked by anti-CD47 antibodies. TCR or CAR T cells expressing 47E are resistant to clearance by macrophages after treatment with anti-CD47 antibodies, and mediate substantial, sustained macrophage recruitment to the tumour microenvironment. Although many of the recruited macrophages manifested an M2-like profile3, the combined therapy synergistically enhanced antitumour efficacy. Our study identifies macrophages as major regulators of T cell persistence and illustrates the fundamental challenge of combining T-cell-directed therapeutics with those designed to activate macrophages. It delivers a therapeutic approach that is capable of simultaneously harnessing the antitumour effects of T cells and macrophages, offering enhanced potency against solid tumours.