内因性レトロウイルスは、免疫転写調節因子SP140の腫瘍特異的発現を調節します

斑点タンパク質140（SP140）は、免疫細胞転写プログラムを調節する重要な役割を持つクロマチンリーダーであり、SP140スプライスバリアントは、クローン病、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病を含む免疫疾患に関連しています。SP140発現は現在、免疫細胞に限定されていると考えられています。ただし、広範囲の正常細胞および癌細胞タイプからヒトトランスクリプトームデータセットを分析することにより、イントロン内因性レトロウイルス（ERV）に由来する代替イントロンプロモーターによって駆動されるSP140の再発性がん特異的発現が発見されました。ERVは霊長類固有のLTR8Bファミリーに属し、発癌性マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達によって調節されています。ERVは、完全な長さの標準的アイソフォームのすべての機能ドメインを保持し、クロマチン調節の役割と一致する核内にも局在するほぼ全長のアイソフォームを含む、複数のがん特異的アイソフォームの発現を駆動します。線維腫細胞株では、SP140の癌特異的ERVプロモーターをサイレンシリングすると、干渉性毒性に対する感受性が増加し、複数の遺伝子の調節不全が得られました。我々の発見は、広範囲の癌細胞における免疫遺伝子調節不全に寄与する新しいメカニズムとして、異常なERVを介したSP140発現を巻き込みます。

Speckled Protein 140 (SP140) is a chromatin reader with critical roles regulating immune cell transcriptional programs, and SP140 splice variants are associated with immune diseases including Crohn's disease, multiple sclerosis, and chronic lymphocytic leukemia. SP140 expression is currently thought to be restricted to immune cells. However, by analyzing human transcriptomic datasets from a wide range of normal and cancer cell types, we found recurrent cancer-specific expression of SP140, driven by an alternative intronic promoter derived from an intronic endogenous retrovirus (ERV). The ERV belongs to the primate-specific LTR8B family and is regulated by oncogenic mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling. The ERV drives expression of multiple cancer-specific isoforms, including a nearly full-length isoform that retains all the functional domains of the full-length canonical isoform and is also localized within the nucleus, consistent with a role in chromatin regulation. In a fibrosarcoma cell line, silencing the cancer-specific ERV promoter of SP140 resulted in increased sensitivity to interferon-mediated cytotoxicity and dysregulation of multiple genes. Our findings implicate aberrant ERV-mediated SP140 expression as a novel mechanism contributing to immune gene dysregulation in a wide range of cancer cells.