微小管関連タンパク質タウ（MAPT）変異ドーパミンニューロンの酸化ストレスに応答した酸化リン脂質の変化

微小管関連タンパク質タウ（MAPT）は、神経変性疾患の発症と強く関連しています。神経原線維絡み（NFT）の形成を促進することに加えて、MAPT遺伝子の変異は、ミトコンドリアの過分極によって酸化ストレスを引き起こす可能性もあります。この研究では、MAPT変異がiPSC由来のドーパミンニューロンのリン脂質代謝に与える影響を調査し、これらの効果がミトコンドリアおよび小胞体網膜ストレスによって悪化するかどうかを判断します。MAPTの変異コピーを持っているニューロンは、野生型ニューロンよりも有意に高いレベルのオキソリン脂質（オキソ-PL）を持っていることが示されました。疎水性脂肪酸側鎖の酸化は、膜機能の破壊と潜在的な細胞溶解の破壊につながるリン脂質の化学を変化させます。野生型ニューロンでは、ミトコンドリアと小胞体ストレスの両方がOxO-PLの存在量を増加させました。しかし、MAPT変異ニューロンでは、ミトコンドリアストレスは最小限の効果があるように見えました。驚くべきことに、小胞体網状ストレスは、MAPT変異ドーパミンニューロンのオキソ-PLの存在量を減少させ、この減少は展開されたタンパク質応答とX-box結合タンパク質の過活性化により調節される可能性があると仮定します。パーキンソン病の病理における酸化ストレスの調節と影響の理解を深めることに貢献します。

Microtubule-associated protein Tau (MAPT) is strongly associated with the development of neurodegenerative diseases. In addition to driving the formation of neurofibrillary tangles (NFT), mutations in the MAPT gene can also cause oxidative stress through hyperpolarisation of the mitochondria. This study explores the impact that MAPT mutation is having on phospholipid metabolism in iPSC-derived dopamine neurons, and to determine if these effects are exacerbated by mitochondrial and endoplasmic reticulum stress. Neurons that possessed a mutated copy of MAPT were shown to have significantly higher levels of oxo-phospholipids (Oxo-PL) than wild-type neurons. Oxidation of the hydrophobic fatty acid side chains changes the chemistry of the phospholipid leading to disruption of membrane function and potential cell lysis. In wild-type neurons, both mitochondrial and endoplasmic reticulum stress increased Oxo-PL abundance; however, in MAPT mutant neurons mitochondrial stress appeared to have a minimal effect. Endoplasmic reticulum stress, surprisingly, reduced the abundance of Oxo-PL in MAPT mutant dopamine neurons, and we postulate that this reduction could be modulated through hyperactivation of the unfolded protein response and X-box binding protein 1. Overall, the results of this study contribute to furthering our understanding of the regulation and impact of oxidative stress in Parkinson's disease pathology.