アルツハイマー病の研究の新しい焦点としてのカンナビノイドおよびオレキシジェニック系の相互作用

アルツハイマー病（AD）は依然として重大な健康上の課題であり、世界的に有病率が増加しています。最近の研究は、疾患の病態生理の理解を深め、潜在的な治療的介入を見つけることを目的としています。この点で、Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、ADなどの神経変性疾患の進行を緩和するための新しい潜在的な治療標的として浮上しています。オレキシンおよびカンナビノイド受容体は、この疾患の発症に関連する役割を持つヘテロマー複合体を形成できるGPCRです。一方では、オレキシン系の過剰活性化は、睡眠覚醒サイクルの破壊とAβペプチドの蓄積に関連しています。一方、カンナビノイド受容体の過剰発現は、神経炎症環境で起こり、神経保護効果を支持します。報告されているカンナビノイドシステムとオレキシン系の間の相互作用の数が多いことを考慮すると、この相互作用の規制は、新しい研究の焦点として浮上しています。実際、ADのAPPSW/INDマウスモデルのミクログリア原発性培養では、CB2R-OX1R複合体発現に重要な増加がありますが、OX1R拮抗作用はCB2Rの神経保護効果を増強します。具体的には、OX1R拮抗薬による前処理は、cAMP経路でのCB2Rシグナル伝達を強く強く拡張することが示されています。さらに、OX1Rの遮断は、ADにおけるOX1Rの過剰活性化の有害な影響も廃止する可能性があります。この意味で、CB2R-OX1Rは、ADと戦うための新しい潜在的な治療標的になります。

Alzheimer's disease (AD) remains a significant health challenge, with an increasing prevalence globally. Recent research has aimed to deepen the understanding of the disease pathophysiology and to find potential therapeutic interventions. In this regard, G protein-coupled receptors (GPCRs) have emerged as novel potential therapeutic targets to palliate the progression of neurodegenerative diseases such as AD. Orexin and cannabinoid receptors are GPCRs capable of forming heteromeric complexes with a relevant role in the development of this disease. On the one hand, the hyperactivation of the orexins system has been associated with sleep-wake cycle disruption and Aβ peptide accumulation. On the other hand, cannabinoid receptor overexpression takes place in a neuroinflammatory environment, favoring neuroprotective effects. Considering the high number of interactions between cannabinoid and orexin systems that have been described, regulation of this interplay emerges as a new focus of research. In fact, in microglial primary cultures of APPSw/Ind mice model of AD there is an important increase in CB2R-OX1R complex expression, while OX1R antagonism potentiates the neuroprotective effects of CB2R. Specifically, pretreatment with the OX1R antagonist has been shown to strongly potentiate CB2R signaling in the cAMP pathway. Furthermore, the blockade of OX1R can also abolish the detrimental effects of OX1R overactivation in AD. In this sense, CB2R-OX1R becomes a new potential therapeutic target to combat AD.