PI3KCA変異体結腸直腸癌細胞に対するアスピリンとメトホルミンの添加剤細胞毒性およびコロニー形成阻害効果

人間の悪性腫瘍は、世界中の主要な健康関連の問題の1つであり、将来上昇すると予想されています。抗がんの薬物開発に大規模な投資が行われたにもかかわらず、成功は限られており、年間のFDA承認の平均数は減少しています。したがって、薬物の再利用に対する関心の高まりが存在します。メトホルミン（MET）およびアスピリン（ASP）は抗がん特性を持っています。この研究の目的は、これら2つの薬物がin vitroで結腸直腸癌（CRC）細胞に対する組み合わせの効果をテストすることを目的としています。細胞増殖、生存率、移動能力、アンカレッジに依存しない成長能力（コロニー形成）、および栄養吸収に対するMETおよび/またはASPの影響は、2つの（HT-29およびCACO-2）ヒトCRC細胞株で決定されました。個別に、METおよびASPは、抗増殖性、細胞毒性、および抗誘導効果を持ち、HT-29細胞（BRAFおよびホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸3キナーゼ触媒サブユニットα（PI3KCA） - 微生物）のコロニー形成を減少させましたが、3H-デオキシ-D-グルコースまたは14Cブチレートの取り込みと乳酸産生のいずれかに影響を及ぼし、ASPは14Cブチル酸塩の取り込みのわずかな減少のみを引き起こしました。さらに、これらの細胞では、METとASPの組み合わせにより、細胞毒性効果が増加する傾向があり、コロニー形成に対する阻害効果の増強をもたらしましたが、添加剤の抗増殖および抗微生効果はなく、栄養吸引および栄養の摂取と効果はありません。乳酸産生が観察されました。対照的に、個別にも組み合わせてMetとASPには、CACO-2細胞（BRAF-およびPI3KCA-WILDタイプ）への影響がほとんどありませんでした。PI3Kの阻害は、MET、ASP、およびそれらの組み合わせの両方の抗CRC効果に関与する一般的なメカニズムであり、したがって、MET + ASPの組み合わせが特にPI3KCA-mutant CRC症例に特に利益をもたらす可能性があることを示唆しています。予後。

Human malignancies are one of the major health-related issues throughout the world and are anticipated to rise in the future. Despite huge investments made in anticancer drug development, limited success has been obtained and the average number of FDA approvals per year is declining. So, an increasing interest in drug repurposing exists. Metformin (MET) and aspirin (ASP) possess anticancer properties. This work aims to test the effect of these two drugs in combination on colorectal cancer (CRC) cells in vitro. The effects of MET and/or ASP on cell proliferation, viability, migratory ability, anchorage-independent growth ability (colony formation), and nutrient uptake were determined in two (HT-29 and Caco-2) human CRC cell lines. Individually, MET and ASP possessed antiproliferative, cytotoxic, and antimigratory effects and reduced colony formation in HT-29 cells (BRAF- and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit α (PI3KCA)-mutant), although MET did not affect either 3H-deoxy-D-glucose or 14C-butyrate uptake and lactate production, and ASP caused only a small decrease in 14C-butyrate uptake. Moreover, in these cells, the combination of MET and ASP resulted in a tendency to an increase in the cytotoxic effect and in a potentiation of the inhibitory effect on colony formation, although no additive antiproliferative and antimigratory effects, and no effect on nutrient uptake and lactate production were observed. In contrast, MET and ASP, both individually and in combination, were almost devoid of effects on Caco-2 cells (BRAF- and PI3KCA-wild type). We suggest that inhibition of PI3K is the common mechanism involved in the anti-CRC effect of both MET, ASP and their combination and, therefore, that the combination of MET + ASP may especially benefit PI3KCA-mutant CRC cases, which currently have a poor prognostic.