C5AR1阻害は腫瘍に関連するマクロファージを再プログラムし、乳がんにおけるPARP阻害剤耐性を逆転させる

Poly（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤（PARPI）はBRCA1/2変異体乳がんを含む複数の疾患で承認されていますが、通常、最適な有効性のために併用療法の展開を必要とする反応は一時的です。ここでは、雌マウスの2つの本質的にPARPI感受性（T22）と耐性（T127）の合成マウス乳がんモデルを使用して、PARPIに対する感度と耐性の根底にあるメカニズムを調査します。腫瘍関連マクロファージ（TAM）がPARPIの異なる感受性に潜在的に寄与することを実証します。単一細胞RNAシーケンスにより、PARPI耐性T127腫瘍に濃縮され、T22腫瘍でPARPIによって著しく減少する抗炎症活性に関与する遺伝子を発現するTAM_C3クラスターを特定します。RPS19/C5AR1シグナル伝達は、TAM_C3で選択的に上昇しています。C5AR1阻害またはC5AR1HI細胞の移動は、それぞれPARPI感度を増加および減少させます。ヒト乳がんの高いC5AR1レベルは、免疫チェックポイント遮断に対する反応が悪いと関連しています。したがって、C5AR1を標的とすることで、腫瘍前のマクロファージを選択的に枯渇させ、PARPIおよび潜在的に他の治療法に対する感受性を生む可能性があります。

Although Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors (PARPi) have been approved in multiple diseases, including BRCA1/2 mutant breast cancer, responses are usually transient requiring the deployment of combination therapies for optimal efficacy. Here we thus explore mechanisms underlying sensitivity and resistance to PARPi using two intrinsically PARPi sensitive (T22) and resistant (T127) syngeneic murine breast cancer models in female mice. We demonstrate that tumor associated macrophages (TAM) potentially contribute to the differential sensitivity to PARPi. By single-cell RNA-sequencing, we identify a TAM_C3 cluster, expressing genes implicated in anti-inflammatory activity, that is enriched in PARPi resistant T127 tumors and markedly decreased by PARPi in T22 tumors. Rps19/C5aR1 signaling is selectively elevated in TAM_C3. C5aR1 inhibition or transferring C5aR1hi cells increases and decreases PARPi sensitivity, respectively. High C5aR1 levels in human breast cancers are associated with poor responses to immune checkpoint blockade. Thus, targeting C5aR1 may selectively deplete pro-tumoral macrophages and engender sensitivity to PARPi and potentially other therapies.