HECTリガーゼHERC4によって促進される小分子誘発性刺激分解

インターフェロン遺伝子（STING）の刺激装置は、サイトゾル核酸センシング経路の中心成分であり、I型インターフェロン応答のマスターレギュレーターです。生理学における重要な役割とさまざまな病気への関与により、Stingは創薬の焦点となっています。標的タンパク質分解（TPD）は、小分子を使用して細胞のユビキチンプロテアソーム系（UPS）をハイジャックすることにより、以前に考えられないタンパク質を標的とするための有望な薬理学として浮上しています。ここでは、AK59をHECTドメインE3リガーゼであるHERC4を活用する刺し傷の分解者として識別します。さらに、我々のデータは、AK59が一般的な病理学的刺激変異に有効であることを明らかにしており、このメカニズムの潜在的な臨床応用を示唆しています。したがって、これらの発見は、HERC4がTPDのフィールドに導入され、STINGの化合物誘発性分解の分解を導入し、潜在的な治療用途を示唆しています。

Stimulator of interferon genes (STING) is a central component of the cytosolic nucleic acids sensing pathway and as such master regulator of the type I interferon response. Due to its critical role in physiology and its' involvement in a variety of diseases, STING has been a focus for drug discovery. Targeted protein degradation (TPD) has emerged as a promising pharmacology for targeting previously considered undruggable proteins by hijacking the cellular ubiquitin proteasome system (UPS) with small molecules. Here, we identify AK59 as a STING degrader leveraging HERC4, a HECT-domain E3 ligase. Additionally, our data reveals that AK59 is effective on the common pathological STING mutations, suggesting a potential clinical application of this mechanism. Thus, these findings introduce HERC4 to the fields of TPD and of compound-induced degradation of STING, suggesting potential therapeutic applications.