経口エストロゲン受容体プロタック®VepDegestrant（ARV-471）は、前臨床ER+乳がんモデルにおけるCDK4/6またはPI3K/MTOR経路阻害剤と組み合わせて、単剤療法として非常に効果的です。

目的：エストロゲン受容体（ER）アルファシグナル伝達は、ER陽性（ER+）/ヒト表皮成長因子受容体2陰性（HER2-）乳がんの既知のドライバーです。CDK4/6、MTOR、またはPI3K阻害剤とFulvestrantなどの内分泌療法（ET）を組み合わせることは、ER+進行乳がんの治療のための中心的な戦略です。ただし、ESR1変異に起因する最適ではないER阻害と耐性は、新しい治療法が必要であることを示しています。 実験設計：薬化学キャンペーンでは、ERの選択的で経口バイオアベイラル、強力な小分子タンパク質分解キメラ（Protac®）劣化者であるVepDegestrant（ARV-471）が特定されました。生化学的および細胞内ターゲットエンゲージメントアッセイを使用して、VepDegestrantの作用メカニズム、ESR1野生型および変異体ER+前臨床乳癌モデルを実証し、ER分解媒介腫瘍成長阻害を実証しました。 結果：野生型（WT）および変異体ERの90％以上の分解を誘導するVepDegestrantは、eR依存性乳癌細胞株の増殖を阻害し、MCF7矯正術術科類の腫瘍阻害阻害（TGI）（TGI）（87-123％）を達成しました。モデル、ETエージェントフルベストラント（31-80％TGI）よりも優れています。ホルモン非依存性ER Y537S患者由来の異種移植片（PDX）乳がんモデルST941/HIでは、VepDegestrantは腫瘍の回帰を達成し、ST941/HI/PBR Palbociclib耐性モデル（102％TGI）で同様に効果的でした。Vepdegestrantは、CDK4/6阻害剤Palbociclib、Abemaciclib、およびRibociclib、MTOR阻害剤Everolimus、およびPI3K阻害剤Alpelisibおよびinavolisibと組み合わせて、堅牢な腫瘍回帰を誘導しました。 結論：VepDegestrantは、腫瘍成長阻害の改善と相関するフルベストラントと比較して、生体内でのより大きな分解を達成し、ER+/HER2-乳がん患者にとってVepdegestrantがより効果的なバックボーンETになる可能性があることを示唆しています。

PURPOSE: Estrogen Receptor (ER) alpha signaling is a known driver of ER-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) breast cancer. Combining endocrine therapy (ET) such as fulvestrant with CDK4/6, mTOR or PI3K inhibitors is now a central strategy for the treatment of ER+ advanced breast cancer. However, suboptimal ER inhibition and resistance resulting from ESR1 mutation dictates that new therapies are needed. EXPERIMENTAL DESIGN: A medicinal chemistry campaign identified vepdegestrant (ARV-471), a selective, orally bioavailable, potent small molecule PROteolysis-TArgeting Chimera (PROTAC®) degrader of ER. We used biochemical and intracellular target engagement assays to demonstrate the mechanism of action of vepdegestrant, and ESR1 wild-type and mutant ER+ preclinical breast cancer models to demonstrate ER degradation-mediated tumor growth inhibition. RESULTS: Vepdegestrant induced ≥90% degradation of wild-type (WT) and mutant ER, inhibited ER-dependent breast cancer cell line proliferation in-vitro and achieved significant tumor growth inhibition (TGI) (87-123%) in MCF7 orthotopic xenograft models, better than the ET agent fulvestrant (31-80% TGI). In the hormone-independent ER Y537S patient derived xenograft (PDX) breast cancer model ST941/HI, vepdegestrant achieved tumor regressions and was similarly efficacious in the ST941/HI/PBR palbociclib-resistant model (102% TGI). Vepdegestrant induced robust tumor regressions in combination with each of the CDK4/6 inhibitors palbociclib, abemaciclib, and ribociclib, the mTOR inhibitor everolimus, and the PI3K inhibitors alpelisib and inavolisib. CONCLUSIONS: Vepdegestrant achieved greater ER degradation in-vivo compared to fulvestrant, which correlated with improved tumor growth inhibition, suggesting vepdegestrant could be a more effective backbone ET for patients with ER+/HER2- breast cancer.