上皮間葉系遷移状態は、KRAS変異化された非小細胞肺癌におけるアブトメチニブおよびオフェクチニブとの併用治療のための顕著なバイオマーカーです

背景：MAPK経路を阻害するKRAS変異癌の最近の治療戦略は、かなりの注目を集めています。RAF/MEKクランプアブトメチニブ（VS-6766/CH5126766/RO5126766/CKI27）は、KRAS変異癌の患者に有望です。アボトメチニブ単剤療法は、KRAS変異癌の患者に臨床活性を示していますが、効果的な併用戦略が発展するために重要です。 方法：リン酸化キナーゼアレイキットを使用して、KRAS-Mutated NSCLC細胞におけるアブトメチニブのフィードバックメカニズムを調査し、アブトメチニブとin vitroおよびin vivo実験を使用したフィードバックシグナルの阻害剤を組み合わせることの有効性を調査しました。さらに、がんゲノムアトラスプログラムデータセットを使用したin vitro研究と分析を通じて、併用療法の有効性についてバイオマーカーを検索しました。 結果：アブトメチニブ治療とアブトメチニブとFAK阻害剤の間のアブトメチニブ治療と相乗的後に局所接着キナーゼ（FAK）のリン酸化/活性化が増加したことは、間葉系表現型ではなく上皮型のKRAS変異NSCLC細胞で観察されました。アブトメチニブおよびオフェクチニブとの併用療法は、in vitroおよびin vivo研究で上皮表現型を伴う癌細胞におけるBIMのアップレギュレーションを伴うアポトーシスを誘導しました。 結論：これらの結果は、上皮間葉系遷移状態が、KRAS変異NSCLCにおけるアブトメチニブおよびオフェクトイニブとの併用療法の有効性の有望なバイオマーカーである可能性があることを示しています。

BACKGROUND: Recent therapeutic strategies for KRAS-mutated cancers that inhibit the MAPK pathway have attracted considerable attention. The RAF/MEK clamp avutometinib (VS-6766/CH5126766/RO5126766/CKI27) is promising for patients with KRAS-mutated cancers. Although avutometinib monotherapy has shown clinical activity in patients with KRAS-mutated cancers, effective combination strategies will be important to develop. METHODS: Using a phosphorylation kinase array kit, we explored the feedback mechanism of avutometinib in KRAS-mutated NSCLC cells, and investigated the efficacy of combining avutometinib with inhibitors of the feedback signal using in vitro and in vivo experiments. Moreover, we searched for a biomarker for the efficacy of combination therapy through an in vitro study and analysis using the The Cancer Genome Atlas Programme dataset. RESULTS: Focal adhesion kinase (FAK) phosphorylation/activation was increased after avutometinib treatment and synergy between avutometinib and FAK inhibitor, defactinib, was observed in KRAS-mutated NSCLC cells with an epithelial rather than mesenchymal phenotype. Combination therapy with avutometinib and defactinib induced apoptosis with upregulation of Bim in cancer cells with an epithelial phenotype in an in vitro and in vivo study. CONCLUSIONS: These results demonstrate that the epithelial-mesenchymal transition status may be a promising biomarker for the efficacy of combination therapy with avutometinib and defactinib in KRAS-mutated NSCLC.