Notch3機能の二相喪失に関連する明確な神経学的表現型：劣性遺伝の証拠

背景：NOTCH3バリアントは、皮質下梗塞と白血球脳症（Cadasil）を伴う脳常染色体優性動脈障害に関連することが知られています。しかし、ホモ接合性継承を持ついくつかのnull notch3バリアントは、カダシルとは異なる神経症状を引き起こします。この研究の目的は、この明確な状態の臨床スペクトルを拡大し、その常染色体劣性遺伝のさらなる証拠を提供することでした。 方法と結果：前方側頭極病変を使用せずにLivedo Racamosa、運動失調、認知機能低下、発作、およびMRI白質の異常を示した発端者（WES）が実行されました。分離分析は、サンガーシーケンスで実施されました。発端者のWesは、新規ホモ接合Notch3ヌルバリアント（c.2984delc）を特定しました。近親的な親は、ヘテロ接合のバリアントキャリアとして確認されました。さらに、3つのヘテロ接合のNotch3ヌルバリアントが、私たちの中心で分析された3つの無関係なケースで偶発的な所見として報告されました。 結論：この研究の結果は、カダシルの支配的な機能獲得メカニズムとは対照的に、この早期発症白体脳症における常染色体劣性遺伝パターンを示唆しています。これは、遺伝子型と表現型の相関の明確な例です。包括的な遺伝分析は、疾患メカニズムに関する貴重な洞察を提供し、Notch3関連神経障害の診断と家族計画を促進します。

BACKGROUND: NOTCH3 variants are known to be linked to cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). However, some null NOTCH3 variants with homozygous inheritance cause neurological symptoms distinct from CADASIL. The aim of this study was to expand the clinical spectrum of this distinct condition and provide further evidence of its autosomal recessive inheritance. METHODS AND RESULTS: Whole exome sequencing (WES) was performed on a proband who exhibited livedo racemosa, ataxia, cognitive decline, seizures, and MRI white matter abnormalities without anterior temporal pole lesions. Segregation analysis was conducted with Sanger sequencing. WES of the proband identified a novel homozygous NOTCH3 null variant (c.2984delC). The consanguineous parents were confirmed as heterozygous variant carriers. In addition, three heterozygous NOTCH3 null variants were reported as incidental findings in three unrelated cases analyzed in our center. CONCLUSION: The findings of this study suggest an autosomal recessive inheritance pattern in this early-onset leukoencephalopathy, in contrast to CADASIL's dominant gain-of-function mechanism; which is a clear example of genotype-phenotype correlation. Comprehensive genetic analysis provides valuable insights into disease mechanisms and facilitates diagnosis and family planning for NOTCH3-associated neurological disorders.