グランザイムKは、補体活性化の新たに依存した経路を駆動します

グランザイムは、主にCD8 + T細胞、天然キラー細胞、および自然様リンパ球1,2によって発現するセリンプロテアーゼのファミリーです。それらの主要な役割は、ウイルス感染および腫瘍細胞における細胞死の誘導であると考えられていますが、蓄積された証拠は、一部のグランザが細胞外基質2に作用することにより炎症を調節できることを示唆しています2。最近、関節リウマチ（RA）滑膜、炎症性腸疾患、およびその他の炎症装置における組織CD8 + T細胞の大部分は、不十分な定義機能を備えたトリプターゼ様プロテアーゼであるグランザイムK（GZMK）3を発現することがわかりました。ここでは、C2とC4を切断することにより、GZMKが補体カスケードを活性化できることを示します。初期のC4BおよびC2Aフラグメントは、C3を切断するC3コンバーターゼを形成し、C5を切断するC5コンバーターゼのさらなるアセンブリを可能にします。結果として得られるコンバーターゼは、補体カスケードのすべての主要なイベントをトリガーし、アナフィラトキシンC3AおよびC5A、オプソンC4BおよびC3B、および膜攻撃複合体を生成します。RA滑膜では、GZMKは豊富な補体活性化を伴う領域で濃縮されており、線維芽細胞は補体C2、C3、およびC4の主要な生産者であり、GZMKを介した補体活性化の標的として機能します。我々の発見は、リンパ球由来のGZMKによって完全に駆動され、古典、レクチン、または代替経路とは無関係に進行する補体活性化の以前は正確に正確に特定されていない経路を説明しています。慢性炎症性疾患および感染の組織におけるGZMK発現T細胞の広範な存在量を考えると、GZMKを介した補体活性化は、複数の疾患の文脈における組織炎症の重要な貢献者である可能性があります。

Granzymes are a family of serine proteases mainly expressed by CD8 + T cells, natural killer cells, and innate-like lymphocytes 1,2 . Although their major role is thought to be the induction of cell death in virally infected and tumor cells, accumulating evidence suggests some granzymes can regulate inflammation by acting on extracellular substrates 2 . Recently, we found that the majority of tissue CD8 + T cells in rheumatoid arthritis (RA) synovium, inflammatory bowel disease and other inflamed organs express granzyme K (GZMK) 3 , a tryptase-like protease with poorly defined function. Here, we show that GZMK can activate the complement cascade by cleaving C2 and C4. The nascent C4b and C2a fragments form a C3 convertase that cleaves C3, allowing further assembly of a C5 convertase that cleaves C5. The resulting convertases trigger every major event in the complement cascade, generating the anaphylatoxins C3a and C5a, the opsonins C4b and C3b, and the membrane attack complex. In RA synovium, GZMK is enriched in areas with abundant complement activation, and fibroblasts are the major producers of complement C2, C3, and C4 that serve as targets for GZMK-mediated complement activation. Our findings describe a previously unidentified pathway of complement activation that is entirely driven by lymphocyte-derived GZMK and proceeds independently of the classical, lectin, or alternative pathways. Given the widespread abundance of GZMK -expressing T cells in tissues in chronic inflammatory diseases and infection, GZMK-mediated complement activation is likely to be an important contributor to tissue inflammation in multiple disease contexts.