成熟したヒトの茎細胞由来ニューログリア回路で決定されたフェナメートNSAIDの抗拡張特性

てんかんにおける繰り返しの制御されていない発作は、脳細胞の喪失と神経炎症をもたらします。現在の抗けいれん薬は、主に発作活性に関与するイオンチャネルと受容体を標的とします。てんかん様活性を阻害し、脳の炎症を軽減できる神経療法の同定は、てんかんの長期的な管理に大きな利点をもたらす可能性があります。フェナメートは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）とGABAA受容体の高度にサブユニット選択的モジュレーターであるため、ユニークです。現在の研究では、フェナメートは成熟したヒト幹細胞由来の神経細胞培養を使用して、長期培養に維持され、以前は第1、第2世代、第3世代の抗てんかんに敏感であることが示されているという仮説を調査しました。メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸（それぞれ10-100μMで試験した）は、4-アミノピリジン（4-AP、100μM）を減衰させました。これらの作用は、フェノバルビタール（300〜1,000μm）の効果的なジアゼパム（3〜30μm）であり、最大200倍強力でした。4-AP誘発てんかん様活性を阻害したフェナメートの低い（マイクロモル）濃度は、GABAA受容体機能を増強すると報告されたものに対応しています。対照的に、フェナメートは神経スパイク振幅に影響を及ぼさず、それらのアンチシーズルアクションがナトリウムチャネルの阻害に起因しなかったことを示しています。フェナメートの抗シゼルス作用は、2つの非フェナメートNSAID、イブプロフェン（10-100μM）またはインドメタシン（10-100μM）のいずれでも複製されませんでした。。したがって、この研究では、機能的に成熟したヒト幹細胞由来の神経回路を使用して、フェナメートNSAIDが独立している強力な抗シゼルス作用を持っていることを初めて示します。将来のてんかんの治療に対する洞察と新しいアプローチ。

Repeated and uncontrolled seizures in epilepsy result in brain cell loss and neural inflammation. Current anticonvulsants primarily target ion channels and receptors implicated in seizure activity. Identification of neurotherapeutics that can inhibit epileptiform activity and reduce inflammation in the brain may offer significant benefits in the long-term management of epilepsy. Fenamates are unique because they are both non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and highly subunit selective modulators of GABAA receptors. In the current study we have investigated the hypothesis that fenamates have antiseizure properties using mature human stem cell-derived neuro-glia cell cultures, maintained in long-term culture, and previously shown to be sensitive to first, second and third generation antiepileptics. Mefenamic acid, flufenamic acid, meclofenamic acid, niflumic acid, and tolfenamic acid (each tested at 10-100 μM) attenuated 4-aminopyridine (4-AP, 100 μM) evoked epileptiform activity in a dose-dependent fashion. These actions were as effective diazepam (3-30 μM) and up to 200 times more potent than phenobarbital (300-1,000 μM). The low (micromolar) concentrations of fenamates that inhibited 4-AP evoked epileptiform activity correspond to those reported to potentiate GABAA receptor function. In contrast, the fenamates had no effect on neural spike amplitudes, indicating that their antiseizure actions did not result from inhibition of sodium-channels. The antiseizure actions of fenamates were also not replicated by either of the two non-fenamate NSAIDs, ibuprofen (10-100 μM) or indomethacin (10-100 μM), indicating that inhibition of cyclooxygenases is not the mechanism through which fenamates have anticonvulsant properties. This study therefore shows for the first time, using functionally mature human stem cell-derived neuroglial circuits, that fenamate NSAIDs have powerful antiseizure actions independent of, and in addition to their well-established anti-inflammatory properties, suggesting these drugs may provide a novel insight and new approach to the treatment of epilepsy in the future.