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背景：Alternolは、Taxus Brevifolia Barkから得られた変異菌の発酵から分離された小分子化合物です。私たちの以前の研究は、オルタレン治療が反応性酸素種（ROS）依存性免疫原性細胞死を誘発することを示しました。この研究では、包括的な調査を実施して、オルタールール誘発性免疫原性細胞死に関与するメカニズムを調査しました。方法：この研究では、前立腺がんPC-3、C4-2、および22RV1が使用されました。熱ショックタンパク質（HSP）とのオルタナール相互作用は、CETSAアッセイを使用して決定されました。オルタロール調節ERストレスタンパク質は、ウエスタンブロットアッセイで評価されました。細胞外アデノシン三リン酸（ATP）は、Atplite -luminescenceアッセイシステムを使用して測定されました。結果：我々の結果は、オルタナオールが複数の細胞シャペロンタンパク質と相互作用し、小胞体（ER）のシャペロン低酸素が上方制御1（HYOU1）および熱ショックタンパク質90アルファファミリークラスBメンバー（HSP90AB1）を含む発現レベルを増加させたことを示しました。同様に、サイトゾルシャペロン熱ショックタンパク質ファミリーAメンバー8（HSPA8）。これらのデータは、オルタレント治療後の展開されたタンパク質応答（UPR）の潜在的な原因を表しています。さらなる調査では、オルタレントレイシングがROS依存性（ER）ストレス応答をR様ERキナーゼ（PERK）、イノシトール要求酵素1α（IRE1α）を介して引き起こしたことが明らかになりました。二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼ（PKR）は転写因子6（ATF6）カスケードを活性化していないため、ATF-3/ATF-4活性化、C/EBP-homologousタンパク質（CHOP）の過剰発現、およびX-Box結合につながりますタンパク質XBP1スプライシング誘導。さらに、これらのERストレス応答の阻害カスケードは、免疫原性細胞死の古典的な特徴の1つである、オルタレン誘発性細胞外アデノシン三リン酸（ATP）放出を鈍らせました。結論：まとめると、我々のデータは、オルタナール治療が複数のERストレスカスケードを引き起こし、免疫原性細胞死につながることを示しています。
背景：Alternolは、Taxus Brevifolia Barkから得られた変異菌の発酵から分離された小分子化合物です。私たちの以前の研究は、オルタレン治療が反応性酸素種（ROS）依存性免疫原性細胞死を誘発することを示しました。この研究では、包括的な調査を実施して、オルタールール誘発性免疫原性細胞死に関与するメカニズムを調査しました。方法：この研究では、前立腺がんPC-3、C4-2、および22RV1が使用されました。熱ショックタンパク質（HSP）とのオルタナール相互作用は、CETSAアッセイを使用して決定されました。オルタロール調節ERストレスタンパク質は、ウエスタンブロットアッセイで評価されました。細胞外アデノシン三リン酸（ATP）は、Atplite -luminescenceアッセイシステムを使用して測定されました。結果：我々の結果は、オルタナオールが複数の細胞シャペロンタンパク質と相互作用し、小胞体（ER）のシャペロン低酸素が上方制御1（HYOU1）および熱ショックタンパク質90アルファファミリークラスBメンバー（HSP90AB1）を含む発現レベルを増加させたことを示しました。同様に、サイトゾルシャペロン熱ショックタンパク質ファミリーAメンバー8（HSPA8）。これらのデータは、オルタレント治療後の展開されたタンパク質応答（UPR）の潜在的な原因を表しています。さらなる調査では、オルタレントレイシングがROS依存性（ER）ストレス応答をR様ERキナーゼ（PERK）、イノシトール要求酵素1α（IRE1α）を介して引き起こしたことが明らかになりました。二本鎖RNA依存性プロテインキナーゼ（PKR）は転写因子6（ATF6）カスケードを活性化していないため、ATF-3/ATF-4活性化、C/EBP-homologousタンパク質（CHOP）の過剰発現、およびX-Box結合につながりますタンパク質XBP1スプライシング誘導。さらに、これらのERストレス応答の阻害カスケードは、免疫原性細胞死の古典的な特徴の1つである、オルタレン誘発性細胞外アデノシン三リン酸（ATP）放出を鈍らせました。結論：まとめると、我々のデータは、オルタナール治療が複数のERストレスカスケードを引き起こし、免疫原性細胞死につながることを示しています。
Background: Alternol is a small molecular compound isolated from the fermentation of a mutant fungus obtained from Taxus brevifolia bark. Our previous studies showed that Alternol treatment induced reactive oxygen species (ROS)-dependent immunogenic cell death. This study conducted a comprehensive investigation to explore the mechanisms involved in Alternol-induced immunogenic cell death. Methods: Prostate cancer PC-3, C4-2, and 22RV1 were used in this study. Alternol interaction with heat shock proteins (HSP) was determined using CETSA assay. Alternol-regulated ER stress proteins were assessed with Western blot assay. Extracellular adenosine triphosphate (ATP) was measured using ATPlite Luminescence Assay System. Results: Our results showed that Alternol interacted with multiple cellular chaperone proteins and increased their expression levels, including endoplasmic reticulum (ER) chaperone hypoxia up-regulated 1 (HYOU1) and heat shock protein 90 alpha family class B member 1 (HSP90AB1), as well as cytosolic chaperone heat shock protein family A member 8 (HSPA8). These data represented a potential cause of unfolded protein response (UPR) after Alternol treatment. Further investigation revealed that Alternol treatment triggered ROS-dependent (ER) stress responses via R-like ER kinase (PERK), inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α). The double-stranded RNA-dependent protein kinase (PKR) but not activating transcription factor 6 (ATF6) cascades, leading to ATF-3/ATF-4 activation, C/EBP-homologous protein (CHOP) overexpression, and X-box binding protein XBP1 splicing induction. In addition, inhibition of these ER stress responses cascades blunted Alternol-induced extracellular adenosine triphosphate (ATP) release, one of the classical hallmarks of immunogenic cell death. Conclusion: Taken together, our data demonstrate that Alternol treatment triggered multiple ER stress cascades, leading to immunogenic cell death.
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